抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第1页，共33页，2023年，2月20日，星期一基本要求掌握：

1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗

2.新斯的明的药理作用及临床应用

熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点第2页，共33页，2023年，2月20日，星期一胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶AchE真性胆碱酯酶特异性胆碱酯酶突触后膜

红细胞和肌组织水解ACh快

丁酰胆碱酯酶

BchE假性胆碱酯酶非特异性胆碱酯酶胶质细胞、血浆及肝脏水解苯甲酰胆碱水解丁酰胆碱可水解琥珀胆碱第3页，共33页，2023年，2月20日，星期一第4页，共33页，2023年，2月20日，星期一胆碱酯酶抑制剂

酯类与胆碱酯酶有亲和力分解慢或不易分解抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：①易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明②难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类第5页，共33页，2023年，2月20日，星期一易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性药理作用1、眼缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2、胃肠道促进食道蠕动并增加其张力；胃酸分泌增加；促进胃的收缩；促进小肠、大肠蠕动，促进肠内容物的排出。第6页，共33页，2023年，2月20日，星期一

3、骨骼肌神经肌肉接头—骨骼肌收缩机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R

（3）促进运动神经末梢释放Ach

治疗量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降4、其它：腺体分泌增加；心脏抑制；平滑肌收缩（支气管、泌尿道）；中枢兴奋第7页，共33页，2023年，2月20日，星期一

临床应用

1、重症肌无力

2、术后腹气胀和尿潴留

3、青光眼

4、药物中毒的解救

5、阿尔茨海默病第8页，共33页，2023年，2月20日，星期一新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂

体内过程口服吸收少而不规则起效快（po30min；iv5-15min）维持1-3h不易通过血脑屏障部分经酯酶水解部分以原形经肾排泄第9页，共33页，2023年，2月20日，星期一新斯的明：药理作用与机制

ACh积聚胆碱酯酶长时间受抑制与骨骼肌运动终板上N2受体结合骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制强度减弱间接第10页，共33页，2023年，2月20日，星期一新斯的明：临床应用重症肌无力

胆碱受体受损骨骼肌进行性无力

口服(po)；静注(iv)；皮下注射(sc)手术后腹气胀及尿潴留阵发性室上性心动过速竞争型肌松药的解毒第11页，共33页，2023年，2月20日，星期一新斯的明：不良反应治疗量：副作用小胆碱能神经过度兴奋症状恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞第12页，共33页，2023年，2月20日，星期一毒扁豆碱（依色林，Eserine）叔胺类生物碱水溶液不稳定易被粘膜吸收，易通过血脑屏障选择性很低，毒性大中枢：小剂量兴奋、大剂量抑制中毒时可引起呼吸麻痹而死亡青光眼（强而持久，但刺激性大）中枢胆碱阻断药中毒中药麻醉的催醒剂第13页，共33页，2023年，2月20日，星期一其他吡斯的明：起效慢，作用持久，主要用于重症肌无力安贝氯铵：用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者依酚氯铵：起效快，作用短暂，用于诊断重症肌无力地美溴铵：用于青光眼（开角型）

他克林、加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆

第14页，共33页，2023年，2月20日，星期一难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类有机磷酸酯类包括：(1)农药：

甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：

如沙林（sarin）、梭曼（soman）和塔朋（tabun）第15页，共33页，2023年，2月20日，星期一

沙林，无色无味或微果香味，英文名称Sarin,是二战期间德国纳粹研发的一种致命神经性毒气，可以麻痹人的中枢神经。

1995年3月20日，日本的“奥姆真理教”利用该毒气制造的东京地铁毒气案，致使１２人死亡，数千人中毒。是世界上首次出现利用。涉嫌这些案件的１４人被以杀人罪起诉，其中２人被判死刑，４人被判无期徒刑。

第16页，共33页，2023年，2月20日，星期一

第17页，共33页，2023年，2月20日，星期一

梭曼是具有微弱水果香味的无色液体，美军代号GD。德国人于1944年首先合成的，但未使用，二次世界大战后，苏联正式装备了梭曼。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮肤毒性是沙林的5-10倍。梭曼的另一特点是中毒作用快且无特效解药，因此有“最难防治的毒剂”之称。第18页，共33页，2023年，2月20日，星期一

塔崩

纯品是无色有水果香味的液体。1936年，德国的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初轻微中毒，成为塔崩的最早受害者。由于其战术性能不及沙林，毒性只是沙林的1/3，因此目前属于逐渐淘汰的毒剂。

美国军用代号GA。在两伊战争中，伊拉克首次将塔崩较大规模地用于实战。1981年1～11月，伊拉克军队曾向伊朗军队阵地发射了塔崩炮弹，造成了人员伤亡。发生在1991年的海湾战争让不少参战的多国部队士兵莫名其妙地患上了一些怪病，人们把这些病统称为“海湾战争综合症”。第19页，共33页，2023年，2月20日，星期一难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类脂溶性高可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收分布全身（肝脏含量最高）迅速转化（氧化或水解）肾脏排出

中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定性、酶老化速度

第20页，共33页，2023年，2月20日，星期一有机磷酸酯类中毒机制

有机磷酸酯类+AchE磷酰化的胆碱酯酶（双烷氧基）单烷氧基的磷酰化胆碱酯酶老化第21页，共33页，2023年，2月20日，星期一有机磷酸酯类急性中毒症状

M样作用眼、腺体、平滑肌等N样作用肌肉、交感神经中枢神经系统症状

不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢死亡主因：呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍第22页，共33页，2023年，2月20日，星期一

中毒的程度轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存。重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。中毒的途径

胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜第23页，共33页，2023年，2月20日，星期一【解救原则】

1.清除毒物:搬离现场，清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。

（2）必须与胆碱酯酶复活药合用（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。第24页，共33页，2023年，2月20日，星期一

洗胃剂：

2%NaHCO3溶液

1%NaCl溶液肥皂水

1：5000KMnO4溶液导泻剂：硫酸镁第25页，共33页，2023年，2月20日，星期一

中毒处理：急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药慢性中毒：长期接触引起头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小多发性神经炎、肌肉瘫痪胆碱酯酶活力显著而持久的下降缺乏有效的治疗措施第26页，共33页，2023年，2月20日，星期一胆碱酯酶复活药---氯解磷定（PAM-Cl）溶解度大溶液稳定，无刺激性可肌注或静注作用快，不良反应较小，临床常用。

第27页，共33页，2023年，2月20日，星期一胆碱酯酶复活药解毒机制

第28页，共33页，2023年，2月20日，星期一氯解磷定的解毒机制磷酰化CHE+PAM-Cl磷酰化CHE-PAM磷酰化PAM+AchEPAM-Cl恢复AchE的活性直接解毒的作用+有机磷酸酯类磷酰化PAM第29页，共33页，2023年，2月20日，星期一氯解磷定的临床应用1.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；

对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；

对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的ACh第30页，共33页，2023年，2月20日，星期一氯解磷定不良反应治疗量时，副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。剂量过大时，其