免疫学第十章抗原递呈细胞及抗原详解演示文稿

免疫学第十章抗原递呈细胞及抗原详解演示文稿目前一页\总数四十六页\编于二点优选免疫学第十章抗原递呈细胞及抗原目前二页\总数四十六页\编于二点

一、基本概念

1．抗原递呈细胞(antigenpresentingcell,APC)能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessorycell，亦成称A细胞）。２．专职APC(professionalAPC)能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原递呈能力强，包括巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞(dendriticcell,DC)和B细胞等。

目前三页\总数四十六页\编于二点３．非专职性APC(non-professionalAPC)诱导性表达MHC-II类分子，抗原递呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。４．抗原递呈（antigenpresentation）抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式递呈给T细胞识别的过程。

目前四页\总数四十六页\编于二点二、抗原递呈细胞（一）树突状细胞(dendenticcell,DC)１．来源、分化及种类（１）来源：主要由骨髓中干细胞分化而来，其中大部分由髓系干细胞分化而来的DC，称为髓样DC（MDC）；部分由淋巴样干细胞分化而来的DC，称为淋巴样DC（LDC）

目前五页\总数四十六页\编于二点（２）分化*组织中未成熟DC的特征：具有强吞噬和吞饮作用，处理抗原能力强，低水平表达的MHC分子，缺乏共刺激分子，递呈抗原能力弱。*淋巴组织中成熟DC的特征：不再有吞噬能力，表达共刺激分子(B7-1,B7-2)，高表达MHC和黏附分子，抗原递呈能力强。

目前六页\总数四十六页\编于二点（３）分类*朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）:分布于表皮和上皮DC。*间质性DC（interstitialDC）:分布于心肺肾肝胃间质。*外周血DC（peripheralbloodDC）：分布于血浆中。*隐弊细胞（veiledcell）：分布于输入淋巴管和淋巴液。*并指状DC（interdigitatingDC，IDC）：分布于外周淋巴组织胸腺依赖区。*胸腺DC（thymicDC，TDC）：分布于胸腺髓质。*滤泡DC（follicularDC，FDC)：分布于淋巴滤泡。

目前七页\总数四十六页\编于二点２．生物学功能（１）抗原递呈功能：主要以吞饮和受体（FcR、C3bR和甘露糖受体等）介导的胞吞作用摄取抗原，其吞噬作用较弱。此外，FDC通过FcR和C3bR捕获并滞留抗原于细胞表面。（２）免疫调节*激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受

目前八页\总数四十六页\编于二点（二）单核－吞噬细胞系统生物学特征(mononuclearphagocytesystem,MPS)１．来源及组织分布：骨髓造血干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞组织中的各种巨噬细胞

目前九页\总数四十六页\编于二点肺吞噬细胞吞噬大肠杆菌目前十页\总数四十六页\编于二点２．生物学特征（１）表面标志MHC-I/II类抗原、粘附分子（LFA-1,ICAM-1）、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受体(CR1、CR3、CR4等)、LPS受体(CD14)和CKR等。（２）分泌功能：*产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等*分泌细胞因子、补体、凝血因子等*产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽

目前十一页\总数四十六页\编于二点３．MPS的主要生物学功能吞噬消化作用：吞噬、胞饮和受体介导（FcR、C3bR、PRR和TLR等）的胞吞作用捕获病原体，通过氧依赖和非依赖机制杀伤、消化病原体；（２）抗肿瘤作用：通过直接杀伤作用、ADCC作用和激发抗瘤免疫；（３）参与免疫应答：*加工和递呈抗原，提供第二活化信号；*参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。

目前十二页\总数四十六页\编于二点（４）参与免疫调节:*产生IL-1/12，TNF-a等细胞因子促进免疫应答*产生前列腺素、TGF-等细胞因子抑制免疫应答（５）介导炎症反应:*吞噬杀伤病原体的同时，产生溶酶体损伤周围组织。分泌各种炎症介质目前十三页\总数四十六页\编于二点４．B淋巴细胞B细胞是再次免疫应答过程中的最重要的APC，主要通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原。目前十四页\总数四十六页\编于二点二、抗原提呈（一）概念１．抗原处理（antigenprocessing）指APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以适合与胞内MHC分子结合的过程。２．外源性抗原(exogenousantigen)：来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由MHCII类分子递呈给CD4T细胞。３．内源性抗原(endogenousantigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHCI类分子递呈给CD8T细胞。

目前十五页\总数四十六页\编于二点（二）胞质溶胶（MHC-I类分子途径）内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。其具体过程如下：

目前十六页\总数四十六页\编于二点1.内源性抗原的加工蛋白酶体：一种存在于大多数细胞内的大分子多重蛋白酶复合体蛋白酶体将胞内蛋白质降解，在LMP2和LMP7的作用下产生6-10个氨基酸残基的肽。目前十七页\总数四十六页\编于二点在蛋白酶体中的降解蛋白酶体包括MECL-1,LMP2,LMP7等目前十八页\总数四十六页\编于二点酵母20s蛋白酶体的晶体结构ViewEndon目前十九页\总数四十六页\编于二点2.内源性抗原肽的转运由TAP选择性的将8-15个氨基酸残基的肽转运到内质网。TAP分子位于内质网膜上，其跨膜段在内质网膜上环绕形成跨膜孔道。目前二十页\总数四十六页\编于二点内质网CYTOSOL抗原肽需要转运给新合成的MHCI分子新合成的MHCI分子在装配到MHCI分子前抗原肽必须穿过内质网膜目前二十一页\总数四十六页\编于二点ERmembraneLumenofERCytosolTAP1、2参与了抗原肽的转运TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide内质网膜内质网基质胞质TAP-1TAP-2肽段ATP结合结构域(ABC)来自蛋白酶体的肽段目前二十二页\总数四十六页\编于二点3.MHCⅠ类分子荷肽在内质网中进行在钙联蛋白、钙网蛋白的协助下折叠形成α/β2m二聚体，通过TAP1相关蛋白的作用结合于内质网孔道的内侧口，并与内源性抗原肽结合。目前二十三页\总数四十六页\编于二点2-M链与链结合，钙联蛋白脱离TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide钙网蛋白,TAP1&2与MHC形成复合体胞质中的抗原肽被装入MHC分子MHCI分子的成熟与荷肽钙联蛋白与I类分子链结合目前二十四页\总数四十六页\编于二点4.内源性抗原肽的递呈结合了肽的I类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离，通过外吐空泡运送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。目前二十五页\总数四十六页\编于二点FateofMHCclassISenttolysosomesfordegradation目前二十六页\总数四十六页\编于二点内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA）↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别

目前二十七页\总数四十六页\编于二点（三）溶酶体途径（MHC-II类分子途径）外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程，称为溶酶体途径。其具体过程如下：

目前二十八页\总数四十六页\编于二点MHCⅡ类途径。分为抗原的摄取、加工、MHCⅡ类分子的合成与转运、MHCⅡ类分子荷肽、递呈几个阶段。目前二十九页\总数四十六页\编于二点1.外源性抗原的摄取通过胞吞作用，外源性抗原由细胞外进入细胞内，形成内体。内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，是外源性抗原加工的场所。内体成熟后与溶酶体融合。目前三十页\总数四十六页\编于二点YYPinocytosisPhagocytosis膜Ig受体介导摄取Y外源抗原的摄取Complementreceptormediatedphagocytosis补体受体介导的吞噬作用YFcreceptormediatedphagocytosisFc受体介导的吞噬作用摄取作用介导外源抗源进入细胞内形成内体，以便加工吞噬作用胞饮作用目前三十一页\总数四十六页\编于二点1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigengml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponse目前三十二页\总数四十六页\编于二点2.外源性抗原的加工外源性抗原在内体的酸性环境和蛋白酶的作用下被降解成适于与MHCⅡ类分子结合的肽。目前三十三页\总数四十六页\编于二点Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH组织蛋白酶目前三十四页\总数四十六页\编于二点ActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessing目前三十五页\总数四十六页\编于二点3.MHCⅡ类分子的生物合成和转运在粗面内质网合成，α/β二聚体与Ii链结合。Ii链：Ia-associatedinvariantchain,Ii链CLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHCⅡ类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为Ⅱ类分子结合的不变肽链（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)目前三十六页\总数四十六页\编于二点Ii链的作用：帮助II类分子折叠和装配阻止II类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合引导II类分子进入内体目前三十七页\总数四十六页\编于二点Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulum-内质网MHCclassIImaturationandinvariantchain成熟与不变链目前三十八页\总数四十六页\编于二点InvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplex目前三十九页\总数四十六页\编于二点ApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIP目前四十页\总数四十六页\编于二点4.MHCⅡ类分子荷肽荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程，在MⅡC和CⅡV中进行。是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的内体。

目前四十一页\总数四十六页\编于二点MHCⅡ类分子荷肽过程：（1）蛋白水解酶降解Ii链，CLIP与II类分子结合。（2）HLA-DM分子与HLAII-CLIP复合物结合。（3）CLIP脱离抗原结合槽，抗原结合槽处于开放状态。（4）具有合适锚定基的高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽，HLA-DM解离。目前四十二页\总数四十六页\编于二点EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariant