儿童免疫缺陷病(苏州)

提纲概述分类症状体征实验室检查治疗几种常见免疫缺陷病预警症状目前一页\总数六十二页\编于二点概述一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病遗传因素基因突变(mutation)缺失（deletion）累及天然性或获得性免疫应答ATAGGCTATCGGCTATAGGCTAT

GGCT目前二页\总数六十二页\编于二点分类2009年6月免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类T细胞和B细胞联合免疫缺陷

抗体为主的缺陷

其他已明确的免疫缺陷综合征

免疫失调性疾病

吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷

天然免疫缺陷

自身炎症性疾病

补体缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.目前三页\总数六十二页\编于二点50%18%2%抗体补体吞噬细胞、中性粒细胞细胞免疫10%联合免疫缺陷20%目前四页\总数六十二页\编于二点目前五页\总数六十二页\编于二点症状反复感染感染起病发生的年龄40％于1岁以内，1～5岁占40％，6～16岁占15％，仅5％发病于成人成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6～12个月才发生感染目前六页\总数六十二页\编于二点免疫球蛋白发育目前七页\总数六十二页\编于二点感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，症状不典型，白细胞不高，不发热，肺啰音不多，胸片肺部阴影不明显抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易于发生真菌和原虫感染补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌发生感染的病原体的毒力可能并不很强，为弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等常呈机会感染感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳目前八页\总数六十二页\编于二点易患肿瘤和自身免疫性疾病尤其是淋巴系统肿瘤发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见（50％），淋巴细胞白血病（12.6％）、T细胞淋巴瘤和霍奇金病（8.6％），腺癌（9.2％）和其他肿瘤（19.2％）以发生体液和联合免疫缺陷时多见易患自身免疫性疾病溶血性贫血血小板减少性紫癜系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎免疫复合物性肾炎I型糖尿病免疫性甲状腺功能低下关节炎多数有明显家族史目前九页\总数六十二页\编于二点体征发育差、营养不良、智力低下慢性病容贫血貌体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良、扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及肝、脾肿大常见可见特殊面容皮肤瘢痕、湿疹、紫癜、黄疸、面部蝶形红斑、毛细血管扩张心脏杂音、腭裂各器官感染体征、发育迟缓瘫痪、震颤、共济失调和肌张力低下等目前十页\总数六十二页\编于二点体检无异常不能排除免疫缺陷寻找:一般外表、体重和总的健康状况毛发与结缔组织畸形牙龈炎、龋齿和窦炎扁桃体组织、淋巴结肿大和脾肿大

关节炎、共济失调和神经缺陷目前十一页\总数六十二页\编于二点疾病特异的皮肤表现湿疹和瘀斑–湿疹血小板减少伴免疫缺陷Wiskott-AldrichSyndrome共济失调

–共济失调毛细血管扩张综合征Ataxia-Telangiectasia眼皮肤白化病

–Chediak-Higashi皮肌炎样皮疹–X连锁无丙种球蛋白血症慢性皮炎–高IgE全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病–T-细胞缺陷目前十二页\总数六十二页\编于二点血常规白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数（按年龄的数值）婴儿≤3,000,儿童与成人<1500/mm3中性粒细胞持续增高见于白细胞黏附分子缺陷溶血性贫血、血小板减少症和白细胞减少见于某些B细胞缺陷实验室检查目前十三页\总数六十二页\编于二点血清免疫球蛋白定量IgG、IgA和IgM是评价体液免疫的第一步快速判断–总蛋白减去白蛋白≧2提示抗体充足筛选阶段不需要申请检查IgG亚类仅当严重特应性或慢性皮炎时，才申请查IgE目前十四页\总数六十二页\编于二点不要误判降低-不同年龄儿童血清免疫球蛋白含量正常值不同目前十五页\总数六十二页\编于二点抗体的定性评价同种血细胞凝集素–对ABO血型决定素的抗体破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体目前十六页\总数六十二页\编于二点T-细胞免疫迟发型超敏皮肤试验皮内注射抗原：酵母、破伤风和毛癣菌应在48-72小时出现红和硬结>5mm严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低有丝分裂原试验刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应吞噬细胞功能流式细胞术测黏附抗原(CD11/CD18)–检查黏附缺陷化学发光–吞噬细胞杀伤力目前十七页\总数六十二页\编于二点补体功能CH50–测试经典补体通路的功能完整性AH50–测试可变通路的功能完整性异常的CH50的最常见原因是处理标本不适当目前十八页\总数六十二页\编于二点治疗免疫球蛋白替代免疫重建酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞基因疗法目前十九页\总数六十二页\编于二点静脉用免疫球蛋白可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等每月1次，每次200～600mg/kg，持续终身治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染目前二十页\总数六十二页\编于二点免疫重建骨髓移植同种异体同型合子骨髓移植

供体的骨髓取自同胞兄弟同种异体半合子骨髓移植

常为家庭成员父母或兄弟无关供体配型骨髓干细胞移植：脐血、外周血胸腺组织移植胎肝移植目前二十一页\总数六十二页\编于二点治疗问题及时识别感染和积极治疗进行培养，根据经验治疗可能的病原菌对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑）T细胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品经常监测生长和体重的增长目前二十二页\总数六十二页\编于二点选择性IgA缺乏症患儿应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白目前二十三页\总数六十二页\编于二点以抗体缺陷为主的免疫缺陷病Bruton’s(X-连锁)无丙种球蛋白血症常染色体隐性高IgM综合征B细胞受体缺陷常见变异型免疫缺陷选择性IgA缺陷IgG亚类缺陷目前二十四页\总数六十二页\编于二点X-连锁无丙种球蛋白血症IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如外周血B细胞极少或缺如淋巴器官生发中心缺如T细胞数量和功能正常Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变Btk基因分析可确诊本病目前二十五页\总数六十二页\编于二点X-连锁无丙种球蛋白血症临床表现轻重不一凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查多数患儿在生后6～12月时发生反复化脓性感染以呼吸道为主，也有全身性感染有1/3病儿找不到阳性家族史目前二十六页\总数六十二页\编于二点普通变异型免疫缺陷病

全丙种球蛋白过少血症常伴有淋巴结肿大和脾肿大，与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别T和B细胞亚群无明显异常慢性/反复呼吸道感染和腹泻，特别是贾第鞭毛虫感染易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤2/3的病人与HLAIII区域连锁目前二十七页\总数六十二页\编于二点选择性IgG亚类和选择性IgA缺陷慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎呼吸道和胃肠道过敏自身免疫病有可能自行缓解目前二十八页\总数六十二页\编于二点严重联合免疫缺陷综合征SevereCombinedImmunodeficiencySyndromes(SCID)X-连锁SCID(c

缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脱氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴细胞综合征RAG1和RAG2缺陷目前二十九页\总数六十二页\编于二点严重联合免疫缺陷综合征的共同特征生长落后新生儿期起病的感染机会感染慢性或复发性鹅口疮慢性皮疹慢性或反复腹泻不能扪及淋巴结，无扁桃体，胸部X线检查胸腺不发育目前三十页\总数六十二页\编于二点严重联合免疫缺陷综合征的

共同实验室特征低γ球蛋白血症对预防接种缺乏抗体反应缺乏有丝分裂原反应T细胞缺乏或减低经常有B细胞的缺乏或减低目前三十一页\总数六十二页\编于二点严重联合免疫缺陷综合征的治疗骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹基因疗法目前三十二页\总数六十二页\编于二点X-连锁严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病的最常见类型(40%)T细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链（

γc）基因突变所致生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡目前三十三页\总数六十二页\编于二点严重联合免疫缺陷病水痘目前三十四页\总数六十二页\编于二点其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）

新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐甲状旁腺素低下胸部X线检查胸腺不发育或发育少可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损）、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下血清IgG、IgA、IgM可正常或减少。T淋巴细胞减少或正常，血B细胞数量正常皮肤迟发型超敏反应低下目前三十五页\总数六十二页\编于二点人中短眼距宽下颌骨发育不良耳位低胸腺发育不全（DiGeorge综合征）

目前三十六页\总数六十二页\编于二点其他已明确的免疫缺陷综合征-DiGeorge综合征:心脏异常主动脉弓中断27%主动脉干25%法洛氏四联症22%目前三十七页\总数六十二页\编于二点其他已明确的免疫缺陷综合征-湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征目前三十八页\总数六十二页\编于二点湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征WiskottAldrichSyndrome目前三十九页\总数六十二页\编于二点其他已明确的免疫缺陷综合征-共济失调毛细血管扩张综合征进行性小脑共济失调和毛细血管扩张血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明显，后期约70％病例免疫功能异常反复呼吸道感染血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降细胞数量和功能均下降DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤目前四十页\总数六十二页\编于二点共济失调毛细血管扩张综合征目前四十一页\总数六十二页\编于二点吞噬细胞缺陷慢性肉芽肿病(CGD)白细胞黏附分子缺陷(LADI)Chediak-Higashi综合征IL-12/IFN通路缺陷慢性或周期性中性粒细胞减少症目前四十二页\总数六十二页\编于二点吞噬细胞缺陷-慢性肉芽肿病构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬细胞不能产生过氧化氢（H2O2）过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等的深部组织（淋巴结、肝、肺和胃肠道）感染，反复发生，感染局部形成慢性肉芽肿诊断：四唑氮兰(NBT)试验或流式细胞术目前四十三页\总数六十二页\编于二点慢性肉芽肿病肺炎钙化淋巴结目前四十四页\总数六十二页\编于二点慢性肉芽肿病治疗用抗生素，以双氯西林(双氯青霉素)、三代头孢和利福平较有效，用复方新诺明、伊曲康唑和γ干扰素预防人类白细胞抗原相配的同胞兄弟姊妹的骨髓移植基因疗法目前四十五页\总数六十二页\编于二点慢性肉芽肿病病人皮肤感染粘质沙雷氏菌目前四十六页\总数六十二页\编于二点吞噬细胞缺陷-白细胞黏附分子缺陷I由于缺乏白细胞上的β2整合素亚单位，也称CD18，导致严重组织感染因脉管系统内吞噬细胞的截留而不能形成脓液假如没有骨髓移植，10岁内死亡目前四十七页\总数六十二页\编于二点白细胞黏附分子缺陷I病人的脐炎目前四十八页\总数六十二页\编于二点白细胞黏附分子缺陷I病人的脐炎目前四十九页\总数六十二页\编于二点吞噬细胞缺陷-白细胞异常色素减退综合征Chediak-HigashiSyndrome多种细胞中异常的大颗粒导致低色素/部分白化病严重免疫缺陷神经异常轻度出血倾向缺陷基因：位于1q42-43的CHS1基因,其蛋白产品涉及颗粒转运目前五十页\总数六十二页\编于二点均匀分布的较大的黑色素颗粒目前五十一页\总数六十二页\编于二点目前五十二页\总数六十二页\编于二点吞噬细胞缺陷-白细胞异常色素减退综合征Chediak-HigashiSyndrome罕见的常染色体隐性遗传病父母常为近亲结婚男性多发，男女之比约为3.7:1致病基因为溶酶体运输调节因子基因异常的蛋白质使囊泡转运调节异常，细胞内生成粗大溶酶体，异常溶酶体不能被转运到正常作用位点目前五十三页\总数六十二页\编于二点虹膜、脉络膜、睫状体上皮色素减低显著，视网膜上皮几乎没有色素沉着。这种眼底的色素缺失导致患者出现畏光、眼球震颤、进行性视野缩小、视力低下等表现。个别患者还会有双侧上睑下垂、外展神经麻痹、角膜混浊、瞳孔不等大、晶状体囊下呈点状混浊等表现患者的皮肤在出生时或出生后不久可表现色素缺乏，呈乳白色，有的描述为石板样白斑，可有广泛性皮疹。有些患者皮肤白化程度轻微，与其亲属对比才能判断其皮肤色浅另一特点为受光照射的暴露部位皮肤呈黑褐色或灰色斑条状，境界清楚，以面、颈和手背部较为明显。毛发干燥，颜色由白色到棕黑色不等，国内多报道为浅灰色。大部分患者头发有银白色光泽，强光下和彻底清洗后更明显目前五十四页\总数六十二页\编于二点免疫系统缺陷患者白细胞趋化活性下降（约是正常活性的40%）、细胞免疫缺陷、NK细胞和T细胞功能异常，导致机体防御能力下降患者从婴儿或儿童期开始，长期反复感染，主要累及皮肤和呼吸系统。典型表现有眼周围蜂窝织炎、中耳炎、肺炎、脓皮病和鼻窦感染等。金黄色葡萄球菌和Ｂ族溶血性链球菌是主要的致病菌，抗生素治疗效果差加速期及终末期（淋巴瘤样期）表现，大约85%的患者会进入此期。临床特征有发热、贫血、粒细胞减少、肝脾大、淋巴结病和黄疸实验室检查肝功能异常、细胞免疫降低以及各类白细胞减少症等目前五十五页\总数六十二页\编于二点血液系统障碍表现为出血倾向、贫血及各类血细胞减少症，导致CHS患者有严重胃肠道出血、全血细胞减少（尤以粒细胞和血小板减少为主）、溶血性贫血及低丙种球蛋白血症等。出血倾向是由于血小板功能方面的障碍，使胶原聚集反应障碍，而不是血小板数量减少或其他原因所致本病目前尚无特殊治疗方法，抗生素不能有效地控制感染，提高免疫力、加强支持疗法和预防感染有利于患儿长期存活。其预后取决于早期诊断和预防感染。早期异基因造血干细胞移植可有效地改善免疫缺陷及血液系统缺陷，延缓加速期的出现，但不能抑制神经系统病变发展目前五十六页\总数六十二页\编于二点其临床过程中可发展成为噬血细胞综