医疗临床肿瘤内照射治疗

医疗临床肿瘤内照射治疗医疗临床肿瘤内照射治疗第1页

教授介绍：丁勇,主任医师，核医学博士，核医学科主任。学科带头人，全军核医学专业委员会常委，秘书。主要从事肿瘤核医学研究，是我国较早从事PET、PET/CT诊疗教授之一，在肿瘤PET、PET/CT诊疗有较丰富经验，对甲亢、甲状腺癌核素内照射治疗尤其是肿瘤放射免疫治疗有较深入研究。

医疗临床肿瘤内照射治疗第2页1905年：居里夫人、第一次、疾病治疗。1906年：德国、“魔弹”。1958年：甲胺蹀呤，开始免疫导向治疗。1960年：开始了核素导向治疗。1975年：杂交瘤（hybridoma）技术。1978年：黑色素瘤杂交瘤生产单克隆抗体。1982年：用131I--抗CEA抗体治疗原发肝癌。医疗临床肿瘤内照射治疗第3页放射免疫治疗（RIT)尽管开展了20多年，因为许多原因制约未到达预期效果，临床使用一直很有限。多年来因为其技术进步：临床放射免疫治疗在造血系统肿瘤尤其是非何杰金氏淋巴瘤上突破新抗体不停出现新技术如：预靶向技术等基于上述原因，放射免疫治疗重新成为肿瘤治疗研究热点。医疗临床肿瘤内照射治疗第4页决定RIT成败关键放射免疫治疗基础是抗体、核素、靶（肿瘤或宿主）。三者相互依存，相互制约，决定肿瘤最终转归。肿瘤放射治疗反应由肿瘤部位累积辐射剂量、剂量率和辐射敏感性决定。肿瘤反抗体摄取主宰着放射免疫治疗成败。医疗临床肿瘤内照射治疗第5页抗体主要作用导向与载体抗体本身细胞毒作用。补体依赖性细胞毒活性（CDC）。抗体依赖性细胞介导细胞毒活性（ADCC）。抗体与肿瘤细胞结合封闭肿瘤抗原，阻断抗原生物学活性。抗体与肿瘤细胞膜抗原结合，含有预防转移作用。抗体与肿瘤细胞结合后抗体Fc段与抗原提呈细胞结合，含有浓聚抗原和T细胞活化作用，促进肿瘤免疫。抗独特征体（Id）含有模拟肿瘤细胞抗原作用。抗体与肿瘤细胞抗原结合，产生肿瘤细胞杀伤因子。医疗临床肿瘤内照射治疗第6页抗体选择抗体剂量抗体循环半衰期抗体亲和力新型抗体

医疗临床肿瘤内照射治疗第7页核素性质及选择辐射特征如：传能线密度。受靶向肿瘤位置、大小、形状、生理特征和放射敏感性影响。核素物理性质：半衰期；γ射线能量及丰度；每一个被吸收放射性核素光子产额；核素与子体关系；穿透性与非穿透性组分比；何种放射性粒子(α,β，Icandaugerelectron)。样品PH值；抗体免疫学纯度和它放化纯度。医疗临床肿瘤内照射治疗第8页化学特征：核素与蛋白质结合键稳定性；抗体特异性和亲协力；每抗体分子标识放射性抗体数量；免疫活性保留；其它非放射性载体(如金属离子污染)；核素性质及选择医疗临床肿瘤内照射治疗第9页核素性质及选择生物学特征：生物学分布及生物半减期；给药路径及初始放射剂量；治疗剂吸收；血浆及全身去除；肿瘤大小；瘤细胞增殖性血管和细胞膜通透性；炎症存在；瘤组织/非瘤组织放射性药品摄取比（T/NT）时间依赖比；剂量到肿瘤全身其它敏感组织比。无偿健康咨询，医疗网站医疗临床肿瘤内照射治疗第10页抗体与核素连接适当标识技术应该满足：标识产额高；产品体内、体外稳定性；抗体生物活性丢失少；特异性强；标识方法简单易行。核素与抗体连接主要有两类：碘标识放射性金属标识。医疗临床肿瘤内照射治疗第11页标识化合物质量控制

物理性状PH值和离子强度放射性核素纯度放射化学纯度化学纯度放射性活度灭菌度热源毒理反应医疗临床肿瘤内照射治疗第12页思考为何说放射性核素导向治疗效果和网状内皮系统功效状态有极大关系？医疗临床肿瘤内照射治疗第13页宿主对RIT影响抗体特异性和肿瘤抗原抗体缺乏肿瘤特异性

抗原异质性

抗原调变游离抗原封锁医疗临床肿瘤内照射治疗第14页宿主对RIT影响宿主免疫原性

网状内皮系统饱和医疗临床肿瘤内照射治疗第15页宿主对RIT影响生理功效反抗体导向性影响生理稀释作用

生理屏障作用

血管功效核素与抗体连接医疗临床肿瘤内照射治疗第16页增加肿瘤治疗效应增加抗体与抗原结合数量小剂量外照射中和与去除循环中Mcab加速标识抗体在肿瘤中定位医疗临床肿瘤内照射治疗第17页增加肿瘤治疗效应增加抗体与抗原结合数量给药路径目标是让引入放射性核素一抗体在同靶组织相遇前，尽可能降低中间障碍和距离。依据肿瘤详细情况恰当选取给药路径很主要。①肿瘤在血流之中选取静脉给药，比如白血病。②实体肿瘤以动脉导管介入。③体腔瘤细胞及其并发症为主，选取体腔给药。④淋巴搜集区病灶皮下给药。采取McAb合剂防止使用单一McAbMcAb含有高度特异性和专一性。采取McAb合剂就把这两个“极端”统一起来了。从而更显出McAb特异性和专一性优点，增加了在临床上实用价值。医疗临床肿瘤内照射治疗第18页增加肿瘤局部血流及血管通透性对大肿瘤先用700-900Gy外照射，能够使肿瘤充血，血流速度加紧，肿瘤血管通透性增加，再给McAb，就可增加肿瘤浓聚放射性核素抗体量。适当应用正常收缩小动脉毛细血管药品，血管通透性与血流速度和血管扩张有较亲密关系。局部加热肿瘤组织，增加肿瘤组织浓聚放射性核素抗体数量。因为这些方法均使肿瘤组织处于相对血管扩张、通透性增加状态，效果是必定。医学百事通，无偿健康咨询医疗临床肿瘤内照射治疗第19页中和与去除循环中Mcab

在许多情况下，每100g肿瘤组织浓聚量也只占注入量1%。标识抗体大都分布在血液循环中，最终由正常组织非特异摄取和浓聚，随代谢过程逐步排出体外。怎样处理肿瘤以外大量标识抗体，当前提出：“夹心技术”。另一个方法是使用基因工程技术，取得双功效双特异性抗体。医疗临床肿瘤内照射治疗第20页加速标识抗体在肿瘤中定位加紧标识抗体在肿瘤中定位同时要提升治疗有效时间。核素物理半衰期1-3倍于单克隆生物半衰期为最正确。增加肿瘤细胞表面抗原表示，提供更佳结合位点，能够增加肿瘤对放射性标识抗体吸收。如用INFr能够增加肿瘤细胞抗原表示。肿瘤部位增温，外照射，血管活性剂等方法可影响肿瘤细胞对放射性摄取量或放射敏感性。医疗临床肿瘤内照射治疗第21页降低放射免疫治疗副作用加速放射性去除，保护正常组织在降低正常组织毒性同时，可增加剂量，故可改进疗效/副作用比。许多研究者在RIT时利用了放射增敏剂，比如有试验室使用SR4233用于对白血病放射免疫治疗取得较满意效果。医疗临床肿瘤内照射治疗第22页放射免疫治疗新思绪总原则：在放射分子生物学指导下，依据肿瘤生物学行为(如：细胞周期放射敏感性)选择适当核素、抗体、最正确靶位及治疗方案。放射生物学研究进展（基因水平），肿瘤细胞受照射后可引发（1）细胞周期停顿；（2）发生分裂死亡或增殖死亡；（3）细胞凋亡。细胞周期停顿和凋亡取决于对DNA最初损伤识别以及该信息传导通道。医疗临床肿瘤内照射治疗第23页放射免疫治疗新思绪DNA损伤以及其转归是受基因调控，决定细胞反应是G1阻滞或是凋亡。许多基因参加凋亡调控，如p53，E1A,Apo-1/Fas,bcl-2H-ras,E1B等基因都参加诱导或抑制凋亡一样许多调整剂能够改变辐射诱导肿瘤细胞凋亡。这些调整剂主要是：（1）钙离子螯合剂，（2）及蛋白质合成抑制剂，（3）基因转录抑制剂，（4）信号传导抑制剂，（5）氨基酸代谢抑制剂，（6）其它。经过它们不一样调整方式，到达治疗肿瘤又保护正常组织目标。

医疗临床肿瘤内照射治疗第24页放射免疫治疗新思绪在研究肿瘤细胞凋亡时发觉肿瘤中存在不一样细胞克隆（群体），对照射后发生凋亡反应能力有很大差异，即肿瘤凋亡异质性。在不一样放疗方案有时存在凋亡敏感群体再现，它与辐射剂量，照射间隔亲密相关。所以，制订治疗方案时需要考虑剂量时间、空间分配，以取得最正确治疗效应。医疗临床肿瘤内照射治疗第25页放射免疫治疗新思绪

近百年放射治疗历史表明：一味追求大剂量肿瘤杀灭效应而忽略小剂量低剂量率辐射刺激效应和免疫增强效应是不正确。放射生物学研究以及流行病学调查证实：小剂量低剂量率辐射能够引发机体免疫增强，如：IL、NK、LAK、细胞毒T细胞等免疫功效激活，并使肿瘤细胞发生超敏反应。依据这一理论，提出了“刺激疗法”新概念。选择尽可能小剂量以利于保护正常组织。

医疗临床肿瘤内照射治疗第26页放射免疫治疗新思绪

因为RIT对于较大致积肿瘤治疗效果有限，目光转向小体积实体瘤和实体瘤转移灶治疗。化疗中转移发生转移个别原因是因为一个或多个耐药肿瘤细胞克隆形成，不过放射免疫治疗时耐药肿瘤细胞克隆对射线不存在耐照射抵抗。放射免疫治疗失败与耐药肿瘤细胞克隆无关、而是与沉积在肿瘤部位放射剂量不充分相关。医疗临床肿瘤内照射治疗第27页放射免疫治疗新思绪选择尽可能小剂量小体积病灶（微小实体瘤及转移灶）剂量时间分配剂量空间分配引入小剂量分次放射免疫治疗（mRIT)概念医疗临床肿瘤内照射治疗第28页小剂量分次放射免疫治疗术后小残留灶和微、小转移灶为目标靶，mRIT小剂量率内照射抑制肿瘤机理（我国外还未有系统研究）。①mRIT治疗肿瘤微小转移灶作用机理，对机体免疫系统、综合治疗等影响；②mRIT治疗肿瘤微小转移灶介入时机与方法，即mRIT时效关系、量效关系及其调控方法；医疗临床肿瘤内照射治疗第29页小剂量分次放射免疫治疗试验研究表明，分次放射免疫治疗（mRIT）含有：1、克服肿瘤抗原表示异质性以及放射性分布不均一性；2、提供针对不一样患者个体化放射性药品与放射剂量；3、降低放射性药品毒性；4、增加机体最大耐受剂量；5、提升肿瘤部位剂量浓度，提升瘤/非瘤比值；6、延长放射性药品与肿瘤作用时间；7、小剂量率辐射不会降低机体免疫能力，相反却能够激活并上调机体免疫系统机能，防止了大剂量放疗、化疗对肿瘤患者免疫机制抑制。医疗临床肿瘤内照射治疗第30页放射性药品体内分布、去除总剂量不变，分次给药方式能显著增加肿瘤辐射剂量。医疗临床肿瘤内照射治疗第31页不一样方式RIT对细胞周期影响

医疗临床肿瘤内照射治疗第32页RIT对细胞周期端粒酶影响医疗临床肿瘤内照射治疗第33页反剂量效应医疗临床肿瘤内照射治疗第34页肿瘤细胞对低剂量辐射响应医疗临床肿瘤内照射治疗第35页mRIT抑瘤机理肿瘤细胞在连续低剂量率辐射下，mRIT小剂量率辐射致早期细胞坏死或凋亡作用并不显著，却含有明确延迟或远期肿瘤杀伤效应；辐射照射后肿瘤细胞中出现类似老化细胞周期和形态学改变（死亡M1相），小剂量率连续照射与一次大剂量率照射相比诱发肿瘤细胞老化作用更显著；连续小剂量电离辐射能够有效抑制端粒、端粒酶活性（死亡M2相）；小剂量率辐射有很好抑瘤作用，且存在显著“反剂量率效应”；屡次小剂量RIT不但能够上调机体免疫应答，还将诱发肿瘤细胞老化（死亡M1相）直至坏死，实现毁灭肿瘤。

医疗临床肿瘤内照射治疗第36页mRIT抑瘤机理医疗临床肿瘤内照射治疗第37页临床放射靶向治疗（经典）131I甲状腺癌转移灶治疗131I-MIBG嗜铬细胞瘤治疗131I-chTNT（唯美生）肿瘤靶向治疗89Srcl2、137Se-EDTMP肿瘤骨转移治疗医疗临床肿瘤内照射治疗第38页131I甲状腺癌转移灶治疗医疗临床肿瘤内照射治疗第39页131I-MIBG嗜铬细胞瘤治疗医疗临床肿瘤内照射治疗第40页131I-chTNT肿瘤靶向治疗医疗临床肿瘤内照射治疗第41页临床放射免疫治疗（进展）年2月,90Y-ibritumomabtiuxetan(商品名Zevalin)被美国FDA同意上市,这是第一个上市用于肿瘤放疗放射性单抗。年6月,另一个用于治疗B-CellNHL抗CD20单抗131I-tos2itumomab(商