他汀类药物的肌肉不良反应详解演示文稿

他汀类药物的肌肉不良反应详解演示文稿目前一页\总数二十八页\编于十二点（优选）他汀类药物的肌肉不良反应目前二页\总数二十八页\编于十二点FDA数据目前三页\总数二十八页\编于十二点肌肉症状的定义5.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–28.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57疾病定义（5）发生率肌病肌肉的任何疾病21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年.大剂量他汀治疗研究中10.5%的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的1-5%,(1)肌痛肌肉疼痛或疲软不伴CK升高门诊患者发生率为7%(2)，是停药的主要原因(3)肌炎有肌肉症状伴CK升高,无肌酐升高。发生率为0.1%－0.5%(4)肌溶解有肌肉症状伴CK显著升高

(以超过正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高为典型)21个临床试验荟萃显示，横纹肌溶解1.6/10万人/年.他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为<1/100万处方.BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.目前四页\总数二十八页\编于十二点

他汀类药物诱发肌病的发生率他汀类药物诱发肌病的发生率TrialParticipantswithDisorder(n)ElevatedCK‖Participants(N)Rhabdomyolysis†Myopathy‡MinorMuscle

Pain§Single

Measure2ConsecutiveMesuresStudy*RxPIStatinDuration(yr)RxPIRxPIRxPIRxPIRxPIHPS1026910267S5.353495033303359----EXCEL65821663L0.90050512125177--ASCOT51685137A3.310LIPID45124502P6.100810------AFCAPS/TexCAPS33043301L5.212119--212100WOSCOPS33023293P4.9002019778331--PROSPER28912913P3.2003632--00--4S22212223S5.41011871646100CARE20812078P5.00004--127--MIRACL15381548A0.300--------LIPS844833F3.900----03--GREACE800800A3.000--------PMSG530532P0.50023--00--ACAPS460459L3.000--------REGRESS450434P2.00010--00--FLARE409425F0.80073--00---KAPS224223P3.0--00------LRT203201L0.5------30--MAAS193188S4.000--------Rieggeretal187178F2.500----01--LCAS157164F0.900----12--AlltrialsIncidenceper100,000person-yrs4.42.8979251504960836000Treatedminusplacebo,per100,000person-yrs

(95%CI)1.6(-2.4~5.5)5

(-17~27)190

(-38~410)23

(-4~50)0Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders,elevatedcreatinekinase(CK）LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97(8A):52C-60C.目前五页\总数二十八页\编于十二点他汀类药物的肌毒性的特点1.在极少的情况下，肌病会导致横纹肌溶解，并可能危及生命。2.他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低，但这种危险在某些高危人群会增加.3.高危人群常存在合并用药的情况，这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加。3.他汀剂量与肌病的发生相关。2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危险因素进行观察研究（PRIMO研究）：发生率由高到低依次为辛伐他汀（18.2%）>阿托伐他汀（14.9%）>普伐他汀（10.9%）>氟伐他汀（5.1%）。(1)(1)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14目前六页\总数二十八页\编于十二点他汀类药物诱发肌病的机制他汀诱发肌病的机制他汀类药物抑制HMGCoA还原酶CoQ10合成减少，肌细胞能量代谢异常胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成目前七页\总数二十八页\编于十二点他汀诱发肌病的机制HMG-CoA胆固醇↓LDL-C泛醌(辅酶Q)↓肌细胞复制肝脏效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常Myopathyisaclasseffectofstatins,associatedwithstatinDoseandBloodLevel,butNOTwiththedegreeofreductionofLDL-C--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.目前八页\总数二十八页\编于十二点目前九页\总数二十八页\编于十二点他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：

亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较抑制（%）浓度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀目前十页\总数二十八页\编于十二点目前十一页\总数二十八页\编于十二点目前十二页\总数二十八页\编于十二点目前十三页\总数二十八页\编于十二点2023/4/27患者数量(n=5011)慢性缺血性收缩性心力衰竭，给予最优化的心衰治疗方案（利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂）射血分数≤0.40(纽约心功能分级III/IV级)

或≤0.35(纽约心功能分级II级)年龄≥60岁瑞舒伐他汀10mg(n=2514)安慰剂(n=2497)研究终点:发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的时间总体死亡率访视:周数:1–到–22–4到–230465–213个月最终~3年一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，将瑞舒伐他汀用于慢性收缩性心力衰竭的患者CORONA

研究设计符合入选条件开始给予最优化的心力衰竭治疗方案随访时间中位数为2.7年安慰剂导入KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-1069目前十四页\总数二十八页\编于十二点2023/4/27CORONA是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究，它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案，并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀10mg未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀类药物能改善的急性冠状动脉缺血性病变，而是无法修复的心肌损害主要复合终点-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了8％(p=0.12)，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA–总结目前十五页\总数二十八页\编于十二点2023/4/27与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因(p=0.007),心血管疾病原因(p<0.001)或是心力衰竭恶化(p=0.01)在这组老年心力衰竭患者中，超过2,500名患者对瑞舒伐他汀10mg耐受良好，安全性方面的数据与安慰剂组相似与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组无明显肌肉症状/肌酸激酶升高，无肝脏转氨酶明显升高，也没有肾功能的恶化。CORONA–总结目前十六页\总数二十八页\编于十二点CORONA耐受性和安全性数据中断服药1 546 490

不良事件2 302 241

患者不想继续 162 187

其他原因 82 62

安慰剂组 瑞舒伐他汀组 [n=2497]

[n=2514]

患者数 患者数1危险比0.88;95％可信区间0.78-0.99;p=0.03

2危险比0.78;95％可信区间

0.66-0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201目前十七页\总数二十八页\编于十二点2023/4/27CORONA实验室安全性数据肌酸激酶>正常上限的10倍

肌酸激酶>正常上限的10倍 3 1

肌酸激酶>正常上限的10倍并伴肌肉症状 1 0

丙氨酸转氨酶（ALT）>正常上限的3倍至少出现一次 24 25>1次 5 3血肌酐血肌酐数值翻倍 32 23基线水平mg/dL(µmol/L) 1.30(115)1 1.30(115)2末次随访mg/dL(µmol/L) 1.45(128)1 1.41(125)2

安慰剂组 瑞舒伐他汀组 [n=2497]

[n=2514]

患者数 患者数1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201目前十八页\总数二十八页\编于十二点NLA数据库研究：不良事件发病率

（每10,000人-年）肌肉肝脏肾脏阿托伐他汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6-40.3)洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)目前十九页\总数二十八页\编于十二点多数据库的他汀类的药物流行病学研究GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.PatientdemographicsacrossthestudiesUSACanadaTheNetherlandsUKRosuvastatin[N=11249,n(%)]Otherstatins[N=37282,n(%)]Rosuvastatin[N=10384,n(%)]Otherstatins[N=14854,n(%)]Rosuvastatin[N=10147,n(%)]Otherstatins[N=37396,n(%)]Rosuvastatin[N=10289,n(%)]Otherstatins[N=117102,n(%)]Demographics>60yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Meanage(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(50.9)63378(53.2)目前二十页\总数二十八页\编于十二点基于多数据库的他汀类的药物流行病学研究，瑞舒伐他汀和其它他汀药物一样安全GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.目前二十一页\总数二十八页\编于十二点ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀诱发肌病的临床处置和对策（1）开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的1个月内确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；目前二十二页\总数二十八页\编于十二点ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀诱发肌病的临床处置和对策（2）建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；如果患者能够耐受肌病症状，而且CK不高或CK<10倍ULN，建议可以原剂量或减量继续服用；避免诱发他汀相关肌病的危险因素目前二十三页\总数二十八页\编于十二点PRIMO：他汀相关肌病发生的危险因素OR

95%CIPvalueHistoryofmusclewithanotherLLT10.128.23-12.45<0.0001Unexplainedcramps4.143.46-4.95<0.0001HistoryofelevatedCK2.041.55-2.68<0.0001Familyhistoryofmuscularsymptoms1.931.10-3.340.022FamilyhistoryofmuscularsymptomswithLLT1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017DurationofstatintreatmentMorethan3months0.280.21-0.37<0.0001Treatmentwithantidepressants0.510.35-0.740.0004TypeofstatinaAtorvastatin1.281.02-1.600.035Simvastatin1.781.39-2.99<0.0001FluvastatinXL0.330.26-0.42<0.0001CI,confidenceinterval;CK,creatinekinase;LLT,lipid-loweringtherapy;OR,oddsratio;Multivariatelogisticregressionwasperformedtocalculatetheadjustedoddsratioswith95%confidenceintervals.aOddsratioswerecalculatedusingpravastatinasthereferenceBruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.目前二十四页\总数二十八页\编于十二点肌病的高风险人群1.老年及女性患者2.系统疾病：如甲状腺功能减低、糖尿病、