新药临床试验与生物统计学(南京)

0413新药临床试验与生物统计学(南京)目前一页\总数八十页\编于二十点一、必要性应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济目前二页\总数八十页\编于二十点一、必要性生物统计学作为一种方法学，应当贯穿在新药临床试验方案的设计、数据的收集与整理以及统计分析整个过程中。正确运用统计分析方法必须基于良好的设计和科学的研究过程，企图在试验后应用统计分析方法去弥补设计中的缺陷是不可能的目前三页\总数八十页\编于二十点二、生物统计的三个基本要求1生物统计学专业人员

必须为有资格的生物统计学专业人员参加临床试验，所谓有资格系指经过培训、具有经验，足以贯彻生物统计指导原则，且负责试验的统计工作，生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。2统计方法

要求使用国内外公认的统计分析方法。3统计软件包

国内外公认的统计软件包。目前四页\总数八十页\编于二十点二、生物统计的三个基本要求参与试验方案的制定和修订;参与病例报告表(CRF)的设计;指导多中心双盲临床试验的标准化操作;负责数据管理与质量控制;负责制定统计分析计划;完成临床试验资料的统计分析;提供试验结果的统计分析报告和解释;协助主要研究者完成临床试验总结报告。生物统计学专业人员的主要工作任务目前五页\总数八十页\编于二十点《中华人民共和国药品管理法》《药品临床试验管理规范》《新药临床试验的生物统计学指导原则》其它相关规定目前六页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——整个临床试验

探索性试验和确证性试验临床试验的早期(II期)，探索性试验临床试验的后期，确证性试验

目前七页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——整个临床试验观察指标主要指标和次要指标复合指标全局评价指标替代指标测量指标转换为分类指标目前八页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——整个临床试验偏倚的控制随机化随机分组随机试验顺序盲法安慰剂双模拟技术胶囊技术目前九页\总数八十页\编于二十点安慰剂技术试验药品安慰剂placebotechnique目前十页\总数八十页\编于二十点双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品double-dummytechnique目前十一页\总数八十页\编于二十点double-dummytechnique试验药品阳性对照药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂目前十二页\总数八十页\编于二十点double-dummytechnique试验组：试验药＋对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品＋试验药安慰剂目前十三页\总数八十页\编于二十点设盲的水平(levelofblinding)双盲：double-blindtrial(optimalapproach)单盲：single-blindtrial非盲：open-labeltrial目前十四页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——试验设计中

试验设计的类型平行组设计交叉设计析因设计成组序贯设计目前十五页\总数八十页\编于二十点临床试验的统计学基本原则对照(control)随机(randomization)重复(replication)盲法对照的作用对照的形式对照组设置的要求随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机重复的作用重复的次数双盲单盲目前十六页\总数八十页\编于二十点对照组的作用处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组

(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果处理因素处理效应

排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。目前十七页\总数八十页\编于二十点对照的形式平行对照(parallelsetups)交叉对照(crossoversetups)目前十八页\总数八十页\编于二十点平行对照的形式(1)简单平行对照试验组对照组多组平行对照安慰剂组试验组阳性对照组目前十九页\总数八十页\编于二十点平行对照的形式(2)多剂量平行对照试验组高剂量(20mgtid)试验组中剂量(10mgtid)试验组低剂量(5mgtid)安慰剂对照组(0mgtid)联合用药平行对照(两种药物)安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)A+B组(A+B)目前二十页\总数八十页\编于二十点交叉对照的形式2×2交叉对照先用A药，再用B药先用B药，再用A药3×3交叉对照ABCBCACAB目前二十一页\总数八十页\编于二十点对照组设置的要求对等除研究因素外，对照组具备与研究组对等的一切因素。同步对照组与研究组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的研究组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。目前二十二页\总数八十页\编于二十点

随机的含义(random)

研究对象参加试验的机会是相同的

确保样本有代表性研究对象分配到各组的机会相等

确保各比较组均衡一致研究对象先后接受试验的机会是相同的

平衡试验顺序的影响

客观性目前二十三页\总数八十页\编于二十点随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。可采用分层(stratified)、分段(block)随机化方法中心竞争入组随机系统目前二十四页\总数八十页\编于二十点进入随机分组系统首页:8088/目前二十五页\总数八十页\编于二十点登录系统测试账号：监察员（CRA）：apntCRA01密码：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01密码：13gm5f目前二十六页\总数八十页\编于二十点重复的作用避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验的重复试验本身的可靠性用多个研究对象重复(样本含量)避免将个别现象误认为普遍现象同一研究对象的重复(重复观察)提高测量精度目前二十七页\总数八十页\编于二十点平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(crossoverdesign)析因设计(factorialdesign)成组序贯设计(

GroupSequentialDesigns)TrialDesignConsiderations

目前二十八页\总数八十页\编于二十点平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前疗后=>差值

同质性比较组间比较

对照组：疗前疗后=>差值目前二十九页\总数八十页\编于二十点平行组对照设计分析思路(2)(多时间点观察)试验组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月

0差值1差值2差值3

同质性组间比较比较对照组：疗前疗后1月疗后2月疗后3月

0差值1差值2差值3目前三十页\总数八十页\编于二十点2×2交叉设计示意(crossoverdesign)准备阶段 时期1 清洗期 时期2(runin) 处理A (washout) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2(runin) 处理B (washout) 处理A

目前三十一页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——试验设计中多中心试验多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，中心数较少按中心分层随机；当中心数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分层。目前三十二页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——试验设计中比较的类型（Typeofcomparison）优效性检验：Trialstoshowsuperiority等效性检验：Trialstoshowequivalence非劣效性检验：Trialstoshowornoninferiority剂量反应关系检验：Trialstoshowdose-responserelationship目前三十三页\总数八十页\编于二十点优效性检验优效性检验目的：显示试验药优于对照药优于安慰剂demonstratingsuperioritytoplacebo优于某阳性对照药showingsuperioritytoanactivecontroltreatment显示剂量反应关系demonstratingadose-responserelationship目前三十四页\总数八十页\编于二十点优效性检验优效性检验的假设：H0：T=S

或H0：T－S=0H1：T

≠

S

=

0.05(双侧)目前三十五页\总数八十页\编于二十点等效性检验临床等效Clinicalequivalence生物等效Bioequivalence目前三十六页\总数八十页\编于二十点等效性检验

等效性检验的目的：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。

等效性检验的假设：H0(1)：T－S≥5%

H1(1)：T－S＜5%H0(2)：T－S≤－5%

H1(2)：T－S＞－5%＝0.05双单侧检验目前三十七页\总数八十页\编于二十点临床等效（ClinicalEquivalence）

-δL≤T－S≤δUδL≤T

/S

≤δU-δL≤T－R≤δUδL≤T/R≤δU

参数(均数或率)的差值或比值是否接近。目前三十八页\总数八十页\编于二十点临床等效（ClinicalEquivalence）不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。目前三十九页\总数八十页\编于二十点非劣效性检验非劣效性检验的目的：显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。非劣效性检验的假设：H0：T－S≤－5%H1：T－S＞－5%＝0.05(单侧)目前四十页\总数八十页\编于二十点劣效(inferior)非劣效(noninferior)

-δ0T–S临床非劣效(ClinicalNoninferiority)目的显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。目前四十一页\总数八十页\编于二十点

等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。

等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。目前四十二页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——试验设计中样本量

每个临床试验的样本量应符合统计学要求。《药品注册管理办法》第四章第二十七条药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。目前四十三页\总数八十页\编于二十点样本含量的确定与以下因素有关：设计的类型主要变量的性质(数值变量或分类变量)临床上认为有意义的差值检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。样本含量（samplesize)

目前四十四页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(I)临床试验的最低病例数(试验组)要求：

Ⅰ期:20～30例，Ⅱ期:100例，Ⅲ期:300例，Ⅳ期:2000例。目前四十五页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(II)生物利用度:18～24例；已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。目前四十六页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(III)中药材代用品的功能替代研究，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。

目前四十七页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(IV)改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改变的制剂，临床试验的病例数不少于100对

(只作生物等效性试验的可不作临床试验)生物等效性：18～24例目前四十八页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(V)申请已有国家标准的注射剂、中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。目前四十九页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(VI)速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究，和至少100对的临床试验。目前五十页\总数八十页\编于二十点注册办法中样本含量的要求(VII)避孕药Ⅰ期临床试验20～30例；Ⅱ期：100对6个月经周期；Ⅲ期：1000例12个月经周期；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。目前五十一页\总数八十页\编于二十点优效性检验例

试验组有效率：P1=0.60,安慰剂组有效率：P2=0.35，取双侧检验。样本大小估计如下：目前五十二页\总数八十页\编于二十点等效性检验例参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，δ=0.07（大约为p的10％）双侧检验α=0.05β=0.20N1=N2=734β=0.10N1=N2=927目前五十三页\总数八十页\编于二十点三、基本考虑——试验进行中期中分析试验方案的修改目前五十四页\总数八十页\编于二十点期中分析次数与检验水准统计分析次数实际检验水准1

0.0502

0.0293

0.0224

0.0185

0.01660.014280.0120目前五十五页\总数八十页\编于二十点四、数据管理研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。监查员须确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致再交由两名操作人员独立地输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较盲态审核数据库锁定目前五十六页\总数八十页\编于二十点临床试验数据管理流程图研究者填写CRF监查员数据核查监查员收集CRFDM编写录入程序两个录入员双份独立录入两者有差异？录入员独立更新数据DM编制SAS核查程序产生数据疑问DM初步浏览疑问表需要发疑问？疑问表发监查员研究者答疑修改数据YN数据比对再次比对返回疑问表数据更新数据质量评价报告数据锁定数据传递统计分析YN数据管理项目启动制定数据管理计划目前五十七页\总数八十页\编于二十点临床试验在线数据管理流程图研究者在线录入DM编写逻辑核查条目实时核查产生数据疑问浏览疑问表需要发疑问？在线发送数据疑问研究者答疑修改数据数据质量评价报告数据锁定数据导出统计分析YN项目启动制定数据管理计划EDC系统项目配置数据修改更新确认试验结束？YN监查员DM目前五十八页\总数八十页\编于二十点五、统计分析统计分析计划书统计分析集缺失值及离群值数据变换统计分析方法安全性评价目前五十九页\总数八十页\编于二十点五、统计分析（一）统计分析计划书统计分析计划书由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。目前六十页\总数八十页\编于二十点五、统计分析（一）统计分析计划书统计分析计划书的内容：试验目的，设计方法统计分析集的定义与选择主要指标的定义、次要指标的定义统计分析方法临床试验的一般描述基线的比较疗效的评价安全性的评价目前六十一页\总数八十页\编于二十点五、统计分析(二)统计分析集用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：①使偏倚达到最小；②控制I类错误的增加。目前六十二页\总数八十页\编于二十点统计分析集意向性分析（简称ITT）的基本原则主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。目前六十三页\总数八十页\编于二十点统计分析集全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转(lastobservationcarryforward,LOCF)。目前六十四页\总数八十页\编于二十点统计分析集受试者的“符合方案集”（简称PPS），亦称为“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。

目前六十五页\总数八十页\编于二十点统计分析集在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。目前六十六页\总数八十页\编于二十点统计分析集对安全性评价的数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。目前六十七页\总数八十页\编于二十点统计分析计划（三）缺失值及离群值缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。目前六十八页\总数八十页\编于二十点统计分析计划离群值问题的处理应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。

目前六十九页\总数八十页\编于二十点统计分析计划（四）数据变换分析之前对关键变量是否要进行变换，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时即做出决定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。

目前七十页\总数八十页\编于二十点统计分析计划（五）统计分析方法描述性统计分析人口学资料、基线资料和安全性资料可信区间和假设检验可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。单侧、双侧，理由。协变量分析年龄、性别、基线、中心、病型目前七十一页\总数八十页\编于二十点72疗效分析时的注意事项立题优效？等效？非劣效？安全性？有效性？资料定量？定性？等级？生存资料？设计平行、交叉、析因序贯、Adaptive……混杂基线、中心、年龄、性别亚型、病程……分析一般分析、控