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文档简介
喹诺酮类抗菌药物汇总第1页,共53页,2023年,2月20日,星期一目录临床应用(适应症及禁忌症)药代动力学(分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD)概述(发展历程及作用机理)临床监护(不良反应及相互作用、注意事项)第2页,共53页,2023年,2月20日,星期一起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸第3页,共53页,2023年,2月20日,星期一喹诺酮分类分代代表药物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸,吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西诺沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)诺氟沙星,环丙沙星,依诺沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星,加替沙星第4页,共53页,2023年,2月20日,星期一各代喹诺酮类药物的主要发展趋势分代抗菌谱抗菌活性应用第一代窄(G-,除铜绿)中等泌尿系感染第二代扩大(G-,铜绿,部分G+)中等泌尿系、肠道感染第三代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)较强敏感菌所致各种感染第四代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)强敏感菌所致各种感染第5页,共53页,2023年,2月20日,星期一氟喹诺酮类抗菌药物(FQNs)共同特点:
抗菌谱广抗菌活性强组织浓度高口服吸收好
无交叉耐药不良反应少
第6页,共53页,2023年,2月20日,星期一作用机制抑制细菌DNA回旋酶(gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能,达到抗菌的目的。拓扑异构酶Ⅳ:负责将子代的DNA解环连,喹诺酮类抑制此酶,影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。DNA回旋酶:主要影响DNA合成过程中切口封闭功能,而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小,不影响人体细胞生长代谢第7页,共53页,2023年,2月20日,星期一作用机制第8页,共53页,2023年,2月20日,星期一氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性抗菌谱(非典型性致病菌)药代动力学分布活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强控制抗菌强度以及抗G+菌活性OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性,组织亲和力,细胞穿透力以及与DNA旋转酶的结合影响药物疏水性抗菌谱(G-)药代动力学影响药代动力学以及抗菌活性影响与旋转酶的结合力第9页,共53页,2023年,2月20日,星期一氟喹诺酮各取代基与毒性的关系控制茶碱相互作用和遗传毒性影响与旋转酶的结合力,与副作用无明显关系金属离子鳌和作用如抗酸药、牛奶、铁离子二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影响尚未见报道控制与GABA的结合与茶碱的反应控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMe第10页,共53页,2023年,2月20日,星期一主要喹诺酮结构式莫西沙星左氧氟沙星环丙沙星第11页,共53页,2023年,2月20日,星期一临床适应症目前临床主要应用抗菌活性强的第三、四代喹诺酮类药物。氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性,此外对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、伯氏柯克斯体也敏感。革兰阳性菌包括:金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大环内酯类耐药菌株)、A组化脓链球菌。革兰阴性菌包括:嗜血流感杆菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、嗜血副流感杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉氏菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、大肠杆菌、阴沟杆菌、结核杆菌。第12页,共53页,2023年,2月20日,星期一主要用于泌尿生殖系感染,肺炎,腹腔感染,肠道感染,皮肤软组织,骨及关节感染等肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾,鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的伤寒和副伤寒临床适应症成人患者首选喹诺酮第13页,共53页,2023年,2月20日,星期一泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎,嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性,亦可用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌,用作第二线药物治疗结核病。临床适应症首选环丙沙星,加替沙星和左氧氟沙星,及β-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星,莫西沙星和加替沙星替代大环内酯类第14页,共53页,2023年,2月20日,星期一药理学特点革兰氏阴性杆菌:流感嗜血杆菌,肠杆菌科细菌,铜绿假单胞菌革兰阳性球菌:在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中,对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。厌氧菌:克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中,只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。非典型致病原:在早期上市的氟喹诺酮类药物中,环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性,但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。第15页,共53页,2023年,2月20日,星期一药理学特点环丙沙星:对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌,不动杆菌属,铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用,对葡萄球菌属,链球菌属亦具抗菌活性,首选用于炭疽的一线预防。左氧氟沙星:对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2-4倍,对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍,对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。莫西沙星:抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的64倍,对其他G+菌的活性是环丙沙星的4--64倍,对厌氧菌活性明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17--33倍.对结核分枝杆菌有较强活性,与利福平相当或略强。第16页,共53页,2023年,2月20日,星期一禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女18岁以下患者有癫痫史者避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化)肝、肾功能不全,老龄患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者第17页,共53页,2023年,2月20日,星期一目录临床应用(适应症及禁忌症)药代动力学(分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD)概述(发展历程及作用机理)喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护(不良反应及相互作用、注意事项)第18页,共53页,2023年,2月20日,星期一药代动力学吸收:口服吸收良好,但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等,使F↓。分布:血浆蛋白结合率低,穿透性好,分布广泛:肺、肾、尿、胆汁(环丙沙星)、前列腺组织中浓度>血浓,脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓,除莫西沙星(脑膜炎时:脑脊液/血药浓度=750%,其余小于50%)。代谢与排泄:培氟-主要肝代谢、胆汁排泄;氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排;其他药物肝肾清除均很重要。第19页,共53页,2023年,2月20日,星期一喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性,并且具有明显的抗生素后效应,其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面积]0-24h/MIC或者Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制,某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC,因此,目前更倾向于采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。第20页,共53页,2023年,2月20日,星期一喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征第21页,共53页,2023年,2月20日,星期一不良反应药物上市时间及国家撤市时间撤市原因替马沙星1992,美国1992溶血性贫血,低血糖,肾衰司帕沙星1993,日本1995严重的光毒性格帕沙星1997,德国1999Q-T间期延长曲伐沙星1997,美国1999肝脏毒性加替沙星1999,美国2006血糖紊乱、心脏全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物第22页,共53页,2023年,2月20日,星期一药物不良反应(ADR)胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他第23页,共53页,2023年,2月20日,星期一不良反应—中枢神经毒性机制:氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合,使神经兴奋阈值降低,产生中枢神经系统兴奋表现:头痛、失眠,重者精神异常、抽搐、惊厥等。高危:老年人,同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群,癫痫病史,脑外伤,低氧血症患者。
第24页,共53页,2023年,2月20日,星期一光敏毒性机制:FQNs进入皮肤受紫外光照射,药物吸收的光能激发活性氧产生,启动炎症反应而损伤皮肤。表现:光毒性反应的表现:红斑、水肿、色素沉着等,严重者出现大疱性皮炎。相关性:与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间,以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。第25页,共53页,2023年,2月20日,星期一光敏毒性8位取代基的光毒性比较:F≥Cl>N>H>CF3>OCH3代表药物:F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星
Cl—克林沙星
OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较:洛美沙星,氟罗沙星>司帕沙星>依诺沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星,环丙沙星,诺氟沙星
第26页,共53页,2023年,2月20日,星期一关节病变软骨毒性的机制:FQNs与镁离子发生螯合反应,造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导,导致细胞基质的退变,损伤了软骨细胞,造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现:关节僵硬,颌关节痛。大多可逆。相关性:年龄,剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物:培氟沙星第27页,共53页,2023年,2月20日,星期一关节病变儿童用药的合理性学者观点:不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者,但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者,可充分权衡利弊后采用,如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化(目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的),但尚需进行严格对照试验,以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用:治疗其他疗法难以对付的重度感染,如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献:在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立,该药应避免用于18岁以下的未成年人(《中华人民共和国药典临床用药须知》)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物,妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(《抗菌药物临床应用指导原则》)。药品说明书:不宜使用,避免使用,禁用。
药学建议儿童应避免常规使用,仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日10~15mg/kg体重,疗程不超过7天(《实用儿科学》)。
第28页,共53页,2023年,2月20日,星期一肌腱炎机制:引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现:肌痛,肌腱炎,腱断裂代表药物:培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群:合并使用甾体激素,60岁以上老人,运动员第29页,共53页,2023年,2月20日,星期一心血管毒性机制:FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后,阻滞K+通道,使复极减慢,QT间期延长,引发心律不齐。表现:血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。
相关性:剂量第30页,共53页,2023年,2月20日,星期一心血管毒性(2)代表药物:主要致QT间期延长:第4代FQNs。司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>环丙沙星司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)
主要致TDP:加替沙星(27/10million)>左氧氟沙星(5.4/10million)>环丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群:合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等),或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔),或CYP450抑制剂;电解质紊乱。第31页,共53页,2023年,2月20日,星期一致血糖改变机制:刺激胰岛素释放,影响葡萄糖转运,抑制糖异生。表现:糖尿病者高血糖或低血糖;正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内(4-10天)。
代表药物:加替沙星、左氧氟沙星危险人群:合用口服降糖药,老人,糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。
第32页,共53页,2023年,2月20日,星期一不良反应过敏反应
血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等第33页,共53页,2023年,2月20日,星期一FNQs在特殊人群的使用孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证,剂量不应超过10-15mg/kg,其疗程不超过7d。老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs:司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物:诺氟沙星,氧氟沙星,环丙沙星,左氧氟沙星,盐酸加替沙星癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用第34页,共53页,2023年,2月20日,星期一FNQs的临床应用—围手术期预防感染《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号,2008年3月24日除泌尿系统外,不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物:第二代头孢,环丙沙星。《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号,2009年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物:第一、二代头孢,环丙沙星。美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004)氟喹诺酮类可适用的手术:经腹或阴道子宫切除术,结肠手术。不推荐:心胸和血管手术;髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。
第35页,共53页,2023年,2月20日,星期一相互作用
经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物:喹诺酮类药物按照对GYP450抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星、克林沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹诺酮+环孢霉素(肾脏毒性),茶碱+环丙沙星(尽量避免),环丙沙星+华法林(增强抗凝),加替沙星+洋地黄。
口服降糖药
非甾体抗炎药:喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率,临床主要表现为失眠、精神紧张和抽搐,应尽量避免联用。显著抑制GABA与突膜细胞膜的结合。低剂量的CPFX与布洛芬联用时,即可诱发惊厥。第36页,共53页,2023年,2月20日,星期一相互作用抗心律失常药:可增加Q-T间期延长的风险,严重时可发生致命性心律失常,应尽量避免联用。西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长,应尽量避免联用。第37页,共53页,2023年,2月20日,星期一相互作用含有金属离子的口服药:含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道,同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%,在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物,则影响轻微。新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小,一般认为,钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。
在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物,则影响轻微。第38页,共53页,2023年,2月20日,星期一相互作用第39页,共53页,2023年,2月20日,星期一氨基糖甙类:这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用方式以发挥其协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时药效增加,同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生长。β-内酰胺类:β-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造成细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。相互作用第40页,共53页,2023年,2月20日,星期一其他抗菌药类合用对疗效的影响①与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性,可明显增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。②环丙沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感,28%有协同抑制作用③抗厌氧菌方面,喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头孢菌素联用呈无关作用。相互作用第41页,共53页,2023年,2月20日,星期一合用使毒副反应增加的有:①喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害,蛋白尿等中毒症状;②喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对肝、肾功能及神经系统的不良反应可能进一步加重;③环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更大。④与大环内酯类抗生素联用时,大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长,与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险,不推荐联合使用。相互作用第42页,共53页,2023年,2月20日,星期一注意事项环丙沙星注射剂每200mg静滴时间不得少于30分钟,左氧氟沙星注射液每100ml滴注时间不得少于60分钟,莫西沙星注射液每400mg滴注时间应大于60分钟。大剂量应用或尿pH>7时易发生结晶尿和肾毒性,故大剂量滴注时应多饮水,避免形成结晶尿。第43页,共53页,2023年,2月20日,星期一注意事项:(1)不宜用于妊娠期妇女。(2)小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。18岁以下禁用(3)哺乳期妇女不能用此类药。(4)抑制茶碱类、华法林在肝内代谢,使血浓度升高,引起毒性反应。最明显依诺沙星,其次环丙沙星。(5)与制酸药同时服用,减少肠道内吸收,不宜与H2受体阻滞剂合用。
第44页,共53页,2023年,2月20日,星期一注意事项重症肌无力患者慎用增加所有年龄段患者的肌腱炎和肌腱断裂风险由于对中枢神经的影响,服药期间避免驾驶严格限制本类药物作为外科围手术期预防用药第45页,共53页,2023年,2月20日,星期一FQNs注射剂的使用不宜与碱性溶液配伍氟喹诺酮类药物常见的成盐方式有盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐,盐酸盐的水溶液近中性,而乳酸盐和甲磺酸盐的水溶液一般为酸性,pH值约为3.5-4.5。pH值相差过大,发生药物溶解度降低而出现沉淀现象。乳酸盐和甲磺酸盐不能与碱性药物或溶液配伍。一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作为溶媒依诺沙星、培氟沙星和氟罗
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