药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座

第二节

药品与生物大分子靶点相互作用药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第1页一、药品与生物靶点相互作用化学本质药品分子和受体结合，除静电相互作用外，主要是经过各种化学键连接，形成药品-受体复合物，其中共价键键能很大，结合是不可逆。下面讨论药品与受体间可能产生几个化学键情况。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第2页1．共价键结合：

这是药品和受体间能够产生最强结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。一些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是经过与其作用生物受体间形成共价键结合而发挥作用。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第3页烷化剂（双功效基）DNA链双功效基烷化剂与DNA双螺旋链交叉连结作用示意图-N-化表交叉连结……代表氢键现在普遍认为，它作用机理是：烷化剂与DNA交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。核碱烷化后可造成DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第4页含有高张力四元环内酯或内酰胺类药品如β-内酰胺类抗生素也是一样情况。青霉素抗菌作用就是因为它能和细菌细胞壁生物合成中转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第5页β-内酰胺抗生素作用机制β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗透胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第6页抑制细菌细胞壁合成

转肽酶N-乙酰葡萄糖胺双糖十肽粘肽(组成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物细胞壁)-内酰胺类

胞浆内胞浆膜细胞膜外(-)药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第7页2．非共价键相互作用：

化疗药品和受体之间生成键能较大不可逆共价键，保持药品与生物靶点持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想。而对于中枢神经系统药品来说，药品和受体间持久作用是非常有害，人们希望其药理作用只在较短时间内连续。药品和对应受体间结合通常建立在离子键或更弱结协力上，这些力对于形成药品和受体复合物来说已足够牢靠和稳定，使其不太易于从作用部位除去。

药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第8页2．非共价键相互作用——离子键在生理PH条件下，存在于药品中各种官能团（比如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，所以它们会带电荷。对于季铵盐类药品更是含有持久性正电荷。另首先，主要由蛋白质组成受体，因为蛋白质由不一样氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也会电离出带正电或负电基团。药品与受体离子假如含有相反电荷，就会相互吸引生成离子键。离子键相当牢靠。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第9页带有电荷蛋白多肽链…药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第10页药品-受体之间形成这种离子键结合，是非共价键中最强一个，是药品受体复合物形成过程中第一个结合点。其它还有各种非共价键形式，在药品-受体相互作用过程中起着主要作用。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第11页2．非共价键相互作用——电荷转移复合物

杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基芳香环相互作用生成电荷转移复合物，两个相互作用芳香环呈平行状。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第12页2．非共价键相互作用——疏水性相互作用药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第13页酰胺类局部麻醉药辛可卡因(Cinchocaine)与受体可能发生键合各种情况药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第14页受体大多是蛋白质。若一个药品分子结构中电荷分布恰好与其特定受体区域相适应，那么药品正电荷（或部分正电荷）与受体负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药品负电荷（或部分负电荷）与受体正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当靠近到一定程度时，分子其余部分还能与受体经过分子间普遍存在范德华引力相互吸引，这么药品与受体就结合形成复合物。

药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第15页药品与生物靶点相互作用化学本质共价键非共价键？药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第16页二、药品与生物靶点相互作用适配关系药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第17页（一）药品与靶点互补性

锁钥学说(lockandkeyhypothesis)最早解释药品与受体作用学说是EmilFisher在19世纪提出著名锁钥学说。该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子如同要开启锁，药品或其配体作为钥匙应准确与锁匹配，才能将锁开启，即产生药理效应。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第18页锁钥学说药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第19页锁钥学说：认为整个酶分子天然构象是含有刚性结构，酶表面含有特定形状。酶与底物结合如同一把钥匙对一把锁一样药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第20页镇痛药构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第21页Morphine类似物结构特征平坦芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构烃基突出于平面前方。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第22页三点结合受体图象平坦结构平坦芳环

阴离子部位

方向适当空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶空间结构。而烃基突出于平面前方药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第23页

Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第24页原子距离对药品－受体互补影响实例药品作用受体多为蛋白质生物大分子上某一个部位，而蛋白质都是由氨基酸经过肽键链接而成，肽键之间含有很规则空间排列：一个是多肽链α螺旋两个连续螺圈间距为0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个肽键间距约为0.361nm，如图所表示。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第25页有趣是，许多药品分子中两个特定官能团之间距离也恰好与这两个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间距离均为0.55nm，靠近于0.538nm。肌肉松弛药十烃季铵两个氮原子之间距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm四倍。以上各类药品分子间特定原子间距离，使其电子密度分布适合于受体蛋白部分，形成药品受体复合物而产生药效。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第26页（二）影响药品与靶点契合立体化学原因由蛋白质组成受体，有一定三维空间结构。在药品与受体各原子或基团间相互作用时，作用原子或基团间距离对于相互引力有主要影响。药品中官能团间距离，手征性中心及取代基空间排列改变，均能强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影响药品和受体结合。因为受体和药品都是三维实体，也造成了药品立体异构，即几何异构、光学异构对药品活性有较大影响。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第27页几何异构对药品活性影响几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内旋转受到限制而产生。几何异构体理化性质不一样，各基团之间距离不一样，因而它们与受体相互作用以及在体内转运都有差异。假如一个顺式异构体与受体主体结构相适应，那么反式异构体便不能很好与受体结合。反之亦然。所以，几何异构体之间生理活性有所不一样。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第28页雌激素构效关系研究发觉两个含氧官能团及氧原子间距离对生理作用是必须，而甾体母查对雌激素并非必需结构。

如顺、反式已烯雌酚例子药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第29页精神病治疗药氯普噻吨(Z)-Chlorprothixene：Z－型异构体作用比E－型异构体强5－10倍。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第30页光学异构对药品活性影响光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不一样方向旋转外，有着相同物理性质和化学性质。但其生理活性则有不一样情况。有些药品光学异构体药理作用相同，比如左旋和右旋氯喹含有相同抗疟活性。但在很多药品中，左旋体和右旋体生物活性并不相同，比如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第31页药品中光学异构体生理活性差异反应了药品与受体结合时较高立体要求。普通认为，这类药品需要经过三点与受体结合，如图中D-（-）肾上腺素经过以下三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第32页有一些药品，左旋体和右旋体生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是经过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型抗精神病药。深入地研究证实，（R）-异构体为5-HT3受体拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体激动剂。

药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第33页如(-)-依靠唑啉（Etozoline）含有利尿作用，而(+)-依靠唑啉则有抗利尿作用。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第34页锁钥学说不足锁钥学说直到20世纪50年代，一直用来阐述药品作用。锁钥学说视受体和药品分子为刚性结构，能够很好解释药品与受体结合前后三维结构和构象改变较小过程，但结合前后构象改变较大时，则难以解释。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第35页三、药品与靶点相互作用基本理论占领学说（Occupationtheory）诱导契合学说（Inducedfittheory）变构学说（Alloserictheory）速率学说（Ratetheory）大分子微扰学说（Macromolecularperturbationtheory）二态模型占领－活化学说(Occupation-activationtheoryoftwo-statemodel)药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第36页占领学说（Occupationtheory）药品分子与受体结合普通表示式以下：其中D代表药品，R为受体，DR为药品受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。药品和受体结合反应由它们之间亲和力(affinity)所决定。由下式可见，药品与受体相互作用首先是药品与受体结合，结合后产生复合物仍可解离。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第37页占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药品结合才能被激活并产生效应，而效应强度与占领受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第38页当50%受体被占领时，所产生效应就是最大效应二分之一。但实际上，作用于同一受体药品其最大效应并不都相等。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第39页1954年Ariens修正了占领学说，他把决定药品与受体结合时产生效应大小称为内在活性(intrinsicactivity,α)。药品与受体结合不但需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第40页激动剂(agonist)：为现有亲和力又有内在活性药品，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。依据亲和力和内在活性不一样，激动剂又分为完全激动剂(有较强亲和力和较强内在活性，α=1)和部分激动剂(partialagonist，有较强亲和力，但内在活性不强，α<1)。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第41页完全激动剂（如吗啡）可产生较强效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引发较弱效应，有时还能够反抗激动剂部分效应，即表现部分阻断活性.药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第42页拮抗剂(antagonist)：为只有较强亲和力，无内在活性(α=0)药品。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定激动受体效应，则为部分拮抗剂，如氧烯洛尔。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第43页占领学说缺点占领学说不能满意从根本上解释为何作用于同一受体两种药品一个表现为激动剂，而另一个则为拮抗剂，仍不能在分子水平上或是在化学结构上解释它们根本不一样之处。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第44页诱导契合学说（Inducedfittheory）1958年，D.E.Koshland提出。学说内容：酶活性中心含有一定柔性，当底物与酶相遇时，可诱导酶活性中心构象发生对应改变，使活性中心上相关基团到达正确排列和定向，因而使酶和底物契合而结合成中间络合物，并引发底物发生反应。反应结束当底物从酶上脱落下来后，酶活性中心又恢复了原来构象。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第45页

诱导契合学说药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第46页当底物与酶靠近时，底物分子能够诱导酶活性中心构象发生改变，使之成为能与底物分子亲密结合构象。1.酶活性中心结构含有一定柔性；2.底物可诱导酶构象发生一定改变；3.活性中心各个基团转入有效作用位置；4.酶与底物结合形成中间产物并催化；5.酶与产物分离，恢复原来构象。6.酶作用专一性不但取决于酶和底物结合，也取决于酶催化基团有正确取位。诱导契合学说比很好地解释了酶高度专一性和高效率。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第47页该学说认为酶表面并没有一个与底物互补固定形状，而只是因为底物诱导才形成了互补形状.药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第48页诱导契合学说解释激动剂与拮抗剂假如某一药品分子诱导使受体构象发生改变而使药品－受体复合物结合不太强，因而较轻易解离，该药品就是激动剂。激动剂与受体诱导契合后，受体构象改变从而引发生物活性。假如复合作用结果并不造成构象改变，而且结合较稳定，该药品就是拮抗剂。拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导一样构象改变。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第49页变构学说（Alloserictheory）Karlin等提出药品受体作用变构学说认为，不论有没有药品存在，受体本身就有两种构象状态：一个是激活型构象R，另一个是静息型构象T，它们和药品结合部位大致相同，但微观解离常数不一样。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第50页变构学说（Alloserictheory）D代表药品，KDR是DR微观解离常数，KDT是DT微观解离常数，L是没有药品存在时R与T之间平衡常数。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第51页变构学说（Alloserictheory）当D为激动剂时，和R亲和力大，KDR较小，促使更多T转化为R；相反，当D为拮抗剂时，和T亲和力大，KDT较小，促使更多R转化为T。药品效应和R在整个受体数目中所占百分比呈正比。激动剂和拮抗剂可作用于受体上相同结合部位，产生竞争性拮抗。也可作用于受体不一样结合部位，经过变构作用相互消长。药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第52页1961年由Paton提出，速率学说认为，药品作用并不取决于被占领受体数量，而取决于单位时间内药品与受体接触总次数。并认为，一个激动剂与受体结合后能很快分解，使受体恢复自由，然后又和药品分子形成新结合，每一次结合就为药理效应组成一个刺激量子，因而，药理效应强弱与形成这种结合物结合速率及解离速率成正比。结合速率及解离速率均快药品为激动剂，在单位时间内可产生若干脉冲，触发受体发生构象改变。结合速率快而解离速率慢则为拮抗剂，它们与受体结合较牢靠，脱离受体比较困难。至于部分激动剂解离速率与结合速率则介于二者之间。速率学说(Ratetheory)

药物设计的生命科学基础药物和生物大分子靶点的相互作用专家讲座第53页对速率学说(Ratetheory)解读最主要原因是药品分子与受体结合速率。药品作用效应与其占有受体速率成正比，而与其占有多少无关。效应产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量刺激，并传递到效应器结果。药