第十六章 抗恶性肿瘤药物

第十六章抗肿瘤药恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病，由于发病原因及发病机制至今仍不十分清楚，故对多数恶性肿瘤尚缺乏满意的治疗和预防措施，目前临床一般采用手术切除、免疫治疗、放射疗法和化学疗法等手段进行综合治疗。其中化学疗法即使用抗肿瘤药物的治疗方法，为手术切除前或根治术后辅助治疗，或作为不能手术的姑息治疗，可以缓解症状、延长生存率、还可治愈少数肿瘤，如绒毛上皮癌、乳腺癌、子宫癌、急性淋巴细胞白血病等。随着抗肿瘤药物的研究和发展，化学疗法正从姑息疗法向根治性治疗过渡。目前使用的抗肿瘤药物大多数选择性差，在抑制、杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有不同程度的损伤，以致产生骨髓抑制、消化道反应、肝肾损害、脱发等许多严重的不良反应。因此，提高对肿瘤细胞的作用选择性，是研究此类药物的一个重要方面。自1943年氮芥用于治疗恶性肿瘤以来，药物治疗恶性肿瘤已有了很大的进展，并且日益受到重视。从中草药中寻找天然抗肿瘤药物、从海洋生物中寻找生物抗肿瘤药物、以及抗转移药物、防癌变药物、免疫激活药物、载体单克隆抗体及逆转录酶抑制剂的研究，都是抗肿瘤药物发展的新方向。随着现代医学、现代药学的发展，生物工程技术的应用，人类将一定能战胜各种恶性肿瘤。抗肿瘤药根据其作用机制和化学结构可分为烷化剂、抗代谢抗肿瘤药及其它抗肿瘤药三类。烷化剂结构类型烷化剂类抗肿瘤药物是一类具有高度的化学活性、能直接作用于对肿瘤细胞生长具有重要意义的蛋白质、酶、核酸的关键部分，与这些组织中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等起烷化反应，使细胞的蛋白质、酶及核酸发生变性、结构或生理功能发生变异，从而阻止肿瘤细胞增殖使其死亡。因本类药物直接与生物大分子发生烷化反应，故又称生物烷化剂。烷化剂类抗肿瘤药物按化学结构还可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、卤代多元醇类及亚硝基脲类等。常用烷化剂类抗肿瘤药物见表16-1。表16-1常用烷化剂类抗肿瘤药物结构类型定义常用药物主要用途氮芥类是一类含有双（β-氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其结构通式为：载体烷化基部分部分因载体R结构不同又可分为不同的氮芥脂肪氮芥盐酸氮芥何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞瘤、肺癌芳香氮芥苯丁酸氮芥（瘤可宁）淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌氨基酸氮芥氮甲（甲酰溶肉瘤素）精原细胞瘤杂环氮芥环磷酰胺（癌得星）卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤甾体氮芥泼尼莫司汀磷酸雌莫司汀恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌乙烯亚胺类是一类含有乙烯亚胺的化合物替派（TEPA）塞替派（TSPA）乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、胃癌磺酸酯类是一类含有磺酸酯的化合物白消安（马利兰）慢性粒细胞型白血病卤代多元醇类是一类含有卤代多元醇的化合物二澳卫矛醇胃癌、肺癌、乳腺癌亚硝基脲类是一类含有β-氯乙基亚硝脲的化合物卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、司莫司汀（Me-CCNU）脑瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤二、常用药物介绍盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride本品为N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐。本品为白色结晶性粉末；有引湿性与腐蚀性。极易溶于水，易溶于乙醇。熔点108℃~111℃。本品分子结构中具有碳氯键，在碱中不稳定，易水解生成醇和氯离子而失效，其注射液应调pH为3.0~5.0，且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下，与硫代硫酸钠溶液共热，放冷，用盐酸酸化，再加碘液，碘液颜色不得消失。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。应避光，密封保存。环磷酰胺Cyclophosphamideα-,本品为P-〔N,N-双（β-氯乙基）〕-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物，又名癌得星。本品为白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化。易溶于乙醇，溶于水或丙酮。熔点48.5℃~52℃。本品分子结构中具有磷酰胺基，其水溶液不稳定，受热更易水解失效，故常制成片剂或注射粉针供临床使用。具有碳氯键，但由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。三、构效关系烷化剂能与核酸及酶以共价键结合，干扰其功能而发挥抗肿瘤作用。由于结构类型不同，抗肿瘤作用机制不同，构效关系也不相同，本节仅介绍氮芥类。氮芥类的抗肿瘤作用，是由于氮芥分子中的氯原子位于氮原子的β-位置所致。以脂肪氮芥为例，氮原子的碱性较强，在游离状态和生理条件（pH为7.4）时，易产生分子内成环作用，形成亲电活性极强的乙烯亚铵离子。乙烯亚铵离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心（X-、Y-）起烷化反应，使细胞停止分裂。可以下反应式表示脂肪氮芥在生理上的烷化过程。其它类型氮芥的烷化反应，由于R的不同，烷化反应的中间过程与脂肪氮芥有所差异，但最终结果都是与细胞成分的亲核中心起烷化反应。如芳香氮芥因存在p-π共轭效应，氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子，而是失去氯原子形成碳正离子的中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心（X-、Y-）起烷化反应。杂环氮芥如环磷酰胺（16-1）在体外无抗肿瘤作用，在肝脏经酶转化成4-羟基环磷酰胺（16-2），再经两条途径代谢：其一，4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺（16-3），进一步分解成磷酰胺氮芥（16-4）和丙烯醛。磷酰胺氮芥转化成乙烯亚铵离子，而发挥抗肿瘤作用。其二，4-羟基环磷酰胺（16-2）在酶催化下依次生成无毒的4-酮环磷酰胺（16-5）、羧基磷酰胺（16-6）及4-烷基硫代环磷酰胺（16-7）。正常细胞主要按第二条途径代谢，而在肿瘤细胞中由于缺乏正常细胞所具有的酶，主要按第一条途径代谢，因而受到毒害。因此，环磷酰胺为选择性作用较好的烷化剂。综上所述，氮芥类烷化剂主要通过形成乙烯亚铵离子（如脂肪氮芥）或碳正离子（如芳香氮芥）发挥烷化作用，从而阻止肿瘤细胞的增殖。氮芥类烷化剂构效关系归纳如下：在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。2.在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药物是一类干扰细胞正常代谢的化合物。其化学结构与细胞正常代谢的必需物质嘌呤、嘧啶和叶酸的结构很相似，能与这些代谢物发生特异性拮抗作用，取代这些代谢物竞争性与酶结合，通过抑制代谢所必需酶的功能而抑制肿瘤细胞的正常代谢；或代替正常代谢物，欺骗性地掺入DNA或RNA生物大分子中，形成假的、无功能的生物大分子，导致肿瘤细胞的致死性合成。由于肿瘤组织与正常组织之间，核酸合成代谢的拮抗作用并无明显的差异，故抗代谢抗肿瘤药物选择性较差，往往也给人体增殖较快的正常细胞组织如骨髓、消化道粘膜等带来毒性。常用抗代谢抗肿瘤药物可分为三类：嘧啶拮抗物类，如氟尿嘧啶，盐酸阿糖胞苷；嘌呤拮抗物类，如巯嘌呤（乐疾宁16-8）、磺硫嘌呤钠（溶癌呤16-9）；叶酸拮抗物类，如甲氨蝶啶（氨甲叶酸16-10）。氟尿嘧啶Fluorouracil本品为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，简称5-FU。本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。略溶于水，微溶于醇，几乎不溶于氯仿；溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。熔点281℃~284℃，熔融时同时分解。每１ml含本品10µg的盐酸（9→1000）溶液在265nm的波长处有最大吸收,在232nm的波长处有最小吸收。本品有酮式（16-11）和稀醇式（16-12）两种互变异构体：本品水溶液与溴试液作用，可使溴液颜色消失。与氢氧化钡溶液作用，生成紫色沉淀。本品为抗肿瘤药。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著；对消化道癌（胃癌、食管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好，对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等也有一定疗效。是治疗实体肿瘤的首选药。本品应遮光，密封保存。盐酸阿糖胞苷CytarabineHydrochlorid本品为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末。极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。熔点189℃~195℃，熔融时同时分解。比旋度为+127°至+133°(1%水溶液)。每1ml含本品10µg的盐酸溶液(9→1000）在280nm的波长处有最大吸收，在241nm±2nm的波长处有最小吸收。本品分子结构中具有氮苷键，其水溶液极不稳定，易水解失效，故常制成粉针供临床使用。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。对急性粒细胞白血病、头颈部鳞癌疗效好。本品应遮光，密封，在冷处保存。其它类型抗肿瘤药其它类型抗肿瘤药物常用的有：生物碱类，如长春碱及长春新碱、秋水仙碱；抗肿瘤抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素；金属配位化合物类，如顺铂、卡铂；激素类，如强的松、氟美松、已烯雌酚、丙酸睾酮等。它们具有不同的结构和作用原理，临床应用也各有特点。本节仅介绍硫酸长春新碱和顺铂。硫酸长春新碱VincristineSulfate本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭；有引湿性；遇光或热易变黄。易溶于水，溶于甲醇或氯仿，微溶于乙醇。本品与硫酸铈铵的磷酸溶液作用，即显蓝色，放置后渐变为紫堇色。其水溶液显硫酸盐的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。主要用于急性淋巴细胞白血病，对恶性淋巴瘤也有效。应遮光,密封,在冷处保存。顺铂Cisplatin本品为(Z)-二氨二氯铂，又名顺氯氨铂。本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末；无臭。易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。每1ml含本品1mg的生理氯化钠溶液，在301nm的波长处有最大吸收，在247nm的波长处有最小吸收。本品遇硫酸显