生物药剂学分类系统专家讲座

主要内容BCS相关概念介绍BCS应用范围BCS决议树及应用实例生物药剂学分类系统专家讲座第1页BCS概念提出

Amidon等在1995年提出依据药品溶解性和渗透性将药品分为4个群组Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.生物药剂学分类系统专家讲座第2页BCS提出目标BCS最初是基于对药品上市后变更以及放大生产给予免去生物等效性研究考虑,采取测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测研究。

最近,基于BCS分类体系免去生物等效研究应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）申请。生物药剂学分类系统专家讲座第3页基本药品BCS分类情况世界卫生组织列举130种可供口服给药基本药品中，已经有61种进行了对应BCS分类。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs生物药剂学分类系统专家讲座第4页BCS分类依据溶解性高溶解性药品是指在37℃下，pH在1~7.5范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml药品。渗透性高渗透性药品是指在没有证听说明药品在胃肠道不稳定情况下，有90%以上药品被吸收。生物药剂学分类系统专家讲座第5页怎样定义高渗透性人体肠道灌流试验

原位动物模型Caco-2细胞渗透性试验

高于美托洛尔

人体药品动力学试验绝对生物利用度>85%（若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%)

通常，能够经过油水分配系数来大约预计药品渗透性（logP>1.72为高渗透性药品），但忽略了主动转运和主动外排过程。生物药剂学分类系统专家讲座第6页在研项目药品BCS分类例1：盐酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2生物药剂学分类系统专家讲座第7页例2：富马酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3生物药剂学分类系统专家讲座第8页例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：无对应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2生物药剂学分类系统专家讲座第9页BCS相关参数BCS可用三个参数来描述药品吸收特征。吸收数（absorptionnumber,An）剂量数（dosenumber,Do）溶出数（dissolutionnumber,Dn）生物药剂学分类系统专家讲座第10页吸收数（AbsorptionNumber，An）吸收数是预测口服药品吸收基本变量，是反应药品在胃肠道渗透性高低函数。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效渗透率R：肠道半径Tsi：药品在肠道中滞留时间Tabs：药品吸收时间生物药剂学分类系统专家讲座第11页通常高渗透性药品有较大An值，当药品溶出和剂量不限制药品口服吸收时，药品吸收分数（F）与吸收数呈以下指数关系：当An=1.15时，药品口服最大吸收分数约为90%。生物药剂学分类系统专家讲座第12页剂量数（DoseNumber,Do）剂量数是反应药品溶解性与口服吸收关系参数M：药品剂量V0:溶解药品所需体液体积，通常设为胃初始容量（250ml）Cs：药品溶解度生物药剂学分类系统专家讲座第13页溶出数（DissolutionNumber,Dn）溶出数是反应药品从制剂中释放速度函数D：扩散系数r：初始药品粒子半径Cs：药品溶解度Tsi：药品在肠道中滞留时间Tdiss：药品溶出时间生物药剂学分类系统专家讲座第14页BCS与上述三个参数关系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow生物药剂学分类系统专家讲座第15页Dn在剂型策略选择中应用●地高辛●灰黄霉素生物药剂学分类系统专家讲座第16页生物药剂学分类系统专家讲座第17页生物药剂学分类系统应用

药品管理机构中应用药品开发领域应用

生物药剂学分类系统专家讲座第18页药品管理机构中应用

生物学试验豁免

1.速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%）

2.制剂中主药在pH1~7.5范围内含有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.辅料中种类和用量符合FDA要求，不影响主药吸收速度和程度

5.含有较宽治疗窗

6.口腔内吸收制剂不适合用于生物学试验豁免标准生物药剂学分类系统专家讲座第19页药品管理机构中应用Ⅱ型药品若已经有明确体内外溶出相关性，可考虑免去生物等效性研究Ⅲ型药品若药品在全部生理pH条件下都能快速溶出，也可取得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体影响生物药剂学分类系统专家讲座第20页药品开发领域应用候选药品筛选剂型选择体外体内相关性生物药剂学分类系统专家讲座第21页

候选药品筛选

通透性和（或）溶解性过低药品在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况；在药品发觉早期，制订溶解度和通透性可接收标准能够有效降低新药开发风险生物药剂学分类系统专家讲座第22页FDA对BCS分类加速仿制药研发提议ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData生物药剂学分类系统专家讲座第23页剂型选择Ⅰ型药品溶解度和渗透性均较大，当该类药品在0.1mol/L盐酸中在15min内溶出达85%以上，可认为该种类品种无生物利用度问题若该类药品存在胃肠道内降解和首过作用，可经过定位释药、包衣、加入代谢酶抑制剂等方法改进生物药剂学分类系统专家讲座第24页Ⅱ型药品药品溶出是吸收限速过程，体内与体外溶出基本相同影响Ⅱ型药品吸收原因

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

生物药剂学分类系统专家讲座第25页晶型无定形新生霉素在酸性条件下能够快速溶解，而其结晶型溶解很慢，二者溶出速度不一样，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著活性。试验证实，无定型新生霉素溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快10倍。生物药剂学分类系统专家讲座第26页粒径大小通常采取粉碎或微粉化技术来减小药品粒径增大比表面积，提升药品与胃肠液之间接触面积来增加难溶性药品口服吸收。螺内酯由原来粗晶片粉碎成5μm微粉，剂量可降为原来1/5。

生物药剂学分类系统专家讲座第27页提升生物利用度方法制成可溶性盐类制成无定型药品加入适量表面活性剂制剂学方法固体分散体环糊精包合微乳纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米乳、药质体）增加药品在胃肠道内滞留时间生物药剂学分类系统专家讲座第28页Ⅲ型药品Ⅲ型药品跨膜转运是吸收限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。影响Ⅲ型药品吸收原因

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

生物药剂学分类系统专家讲座第29页促进吸收方法加入透膜吸收促进剂改进药品脂溶性（制成前体药）抑制药品肠壁代谢及外排转运微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳）增加药品在胃肠道滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）

生物药剂学分类系统专家讲座第30页Ⅳ型药品溶解度、渗透性均较低，通常考虑采取静脉给药。生物药剂学分类系统专家讲座第31页剂型选择策略Ⅰ型：按照药品性质进行设计Ⅱ型：着重改进剂型Ⅲ型：考虑制备成前药Ⅳ型：寻找新化学实体或其它化合物，若该类药品治疗窗窄，较难仿制生物药剂学分类系统专家讲座第32页BCS指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers生物药剂学分类系统专家讲座第33页BCS在体内外相关性应用BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反应了活性成份从制剂中溶解和释放情况，只有当这些过程是吸收中限速步骤时，才可能到达预期体内外相关性。生物药剂学分类系统专家讲座第34页Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药品吸收限速步骤。当药品胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。生物药剂学分类系统专家讲座第35页Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速过程。经过设计合理体外溶出试验普通可建立良好IVIVC若相关性与预测偏差较远，则可能：利用制剂学方法改进了药品溶解度和溶出速度，使Ⅱ型药品能快速而完全地溶出。

药品在胃肠道中溶解度靠近饱和溶解度，因为标准体外溶出试验是在“漏槽条件”下进行，难以预测IVIVC。生物药剂学分类系统专家讲座第36页Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。Ⅳ型溶解度和渗透性均较低，体内影响药品吸收原因愈加复杂，普通不能预测。生物药剂学分类系统专家讲座第37页生物药剂学分类系统专家讲座第38页BCS决议树及应用实例(WyethLegacy,Pfizer)生物药剂学分类系统专家讲座第39页BCSClass1药品处方决议树BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform生物药剂学分类系统专家讲座第40页BCSClass2药品处方决议树BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no生物药剂学分类系统专家讲座第41页BCSClass3药品处方决议树BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompound生物药剂学分类系统专家讲座第42页BCSClass4药品处方决议树BCS