细胞生物学课程第12章医学院课件

第十二章细胞的信号转导学习目的与要求掌握信号转导的概念，第一、第二信使的概念及其分类，几种重要的第二信使。掌握受体的概念、类型、结构和作用特点。掌握G蛋白的类型、结构特征和作用机制。熟悉信号转导的特点，蛋白激酶的主要类型及其与第二信使的关系。了解几条重要的信号转导通路了解信号转导异常引起的一些疾病。第一节细胞的信号转导信号转导：信号分子与细胞膜上或胞内的受体结合，信号经转换后传递给胞内系统，使细胞作出适当反应的过程。胞内存在多种信号转导的途径，彼此交叉调控，构成信号网络。信号分子的分类脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递。根据与受体结合后细胞所产生的效应不同分类：激动剂：使细胞产生效应的物质拮抗剂：不产生效应，但可阻碍激动剂作用的物质二、受体受体：指一类存在于细胞膜或胞内的特殊蛋白质，能够特异性的同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。配体：被受体结合的生物活性物质都称为配体。（一）受体的种类细胞内受体：（胞内受体）：介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾体类激素受体。细胞表面受体：（膜受体）：介导亲水性信号分子的信息传递。可分为：①离子通道型受体；②G蛋白耦联型受体；③酶耦联型受体。（1）分类与作用过程离子通道型受体分类：

阳离子通道：如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，

阴离子通道：如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。作用过程：神经递质与受体的结合→改变通道蛋白的构象→离子通道的开启或关闭→化学信号转换为电信号→改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体。2.G蛋白耦联型受体(1)G蛋白耦联型受体G蛋白耦联型受体为7次跨膜糖蛋白：N端胞外结构域带有多个糖基化位点，识别胞外信号分子与之结合；胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括：

cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。（3）G蛋白作用过程（4）信号转导中G蛋白的生物学特性（5）细菌毒素对G蛋白的修饰作用霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失GTP酶的活性，结果GTP永久结合在Gs的α亚基上，使α亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。3.酶耦联型受体分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF等的受体；本身没有酶活性，可以连接酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。受体的共同点：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。已知六类：①受体酪氨酸激酶、②受体酪氨酸磷脂酶、③受体鸟苷酸环化酶、④受体丝氨酸/苏氨酸激酶⑤酪氨酸激酶连接的受体、⑥组氨酸激酶连接的受体。（1）酪氨酸蛋白激酶型受体（TPKR）一条多肽链构成的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。结构特点:胞外区：N端，配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。跨膜区：单次跨膜的疏水α螺旋区，22-26氨基酸构成。胞内区：酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。具有聚合ATP和结合底物的位点。（2）酪氨酸蛋白激酶型受体作用过程受体在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性;信号分子同细胞外结构域结合→形成二聚体→尾部的酪氨酸残基磷酸化→尾部装配成SH2（Src同源序列结构域2）的结合位点。SH2结合位点通过结合不同的蛋白以几种不同的信号转导途径,扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应，引起细胞的应答（如细胞增殖）。功能：配体主要为一些生长因子和分化因子，在参与细胞生长和分化的调控中起重要作用。（三）受体作用的特点特异性：受体分子的立体构型是决定这一特点的关键，一个配体可与几种受体结合。饱和性：配体浓度升高，受体被完全结合后，不再结合其他配体。特定受体在特定细胞中数量相对恒定。高度的亲和力：受体和配体结合力极强，极低浓度的配体与受体结合后即可产生明显生物学效应。可逆性结合是以非共价键结合，处于可逆的动态平衡中。通过磷酸化与去磷酸化进行调节：受体与配体结合的调节可受多种因素影响，常见的调节机制就是受体的磷酸化与去磷酸化。四、细胞内信使细胞内信使：细胞外信号分子(第一信使)与受体作用后在胞内最早产生的信号分子，称为第二信使。第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使:cAMP、cGMP、1,2-二酰基甘油(DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+

（一）cAMP信使体系环磷酸腺苷（cAMP）是细胞内最重要的信使分子。在细胞内，

cAMP由细胞膜上的腺苷酸环化酶（AC）催化合成，并可被磷酸二酯酶水解。在cAMP信号途径中，细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。2.

cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA)PKA是能被cAMP活化的蛋白激酶A，cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称。结构：C2R2四聚体催化亚基（C亚基）——催化蛋白质上某些特定的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化。调节亚基（R亚基）——与2个cAMP结合。活化过程：特点：对底物特异性要求低，催化底物广泛。3.cAMP的主要作用激活PKA，进而使下游信号蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化被激活或钝化，产生细胞效应。调节离子通道通透性2.

cGMP依赖性激酶G(PKG)结构：催化亚基和调节亚基组成的二聚体功能：通过催化底物蛋白（组蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶及丙酮酸激酶等）发挥生物学效应通过磷酸转移酶作用，使自身磷酸化，进而通过抑制方式来调节自身活性。催化机制及细胞效应：？3.

cGMP的主要作用激活cGMP依赖性蛋白激酶G（PKG），使相应的蛋白磷酸化，引起细胞效应。视杆细胞中，在光信号存在时，cGMP可关闭Na+离子通道，细胞超极化而产生视觉。生物学作用特点：

与cAMP相拮抗cAMP——促进分化cGMP——促进分裂（三）二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系（四）钙离子/钙调蛋白信使系统钙离子的信使作用是通过浓度变化来实现的。细胞内游离钙离子浓度为10-5-10-4mM，比胞外低了1—10万倍。1.钙调蛋白（CaM），活化：当细胞中钙离子浓度超过10-2mM时，无活性的CaM可与钙离子结合，使其构象发生改变而被活化，由此激活靶蛋白或靶酶。2.钙离子/钙调蛋白信使功能钙信号使细胞内某些酶的活性和蛋白质功能发生改变，进而产生细胞效应。CaM通过激活细胞膜上的钙离子泵，调节细胞内的钙离子浓度。钙离子直接对离子通道进行调节。五、信号转导与蛋白激酶（一）信号转导的特点1.信号转导分子激活机理的类同性蛋白质磷酸化和去磷酸化，绝大多数信号分子可逆地激活的共同机制。2.信号转导过程中的级联式反应信号转导过程中的各个反应相互衔接，形成一个级联放大过程，信号得以加强，使细胞产生明显的效应。3.信号转导途径的通用性与特异性通用性是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用。如cAMP途径不仅介导胞外信号对细胞生长与分化产生效应,还可在物质代谢和神经递质释放等方面发挥作用.特异性是指信号转导途径产生的基础是受体的特异性,此外信号转导相关蛋白在结构和分布等方面的多样性也对特异性具有一定影响.4.胞内信号转导途径的相互交叉:

包括两种情况:(1)一条信号转导途径的成员可激活或抑制另一条信号转导通路(2)不同的信号转导途径可通过同一种效应蛋白或同一基因调控区,彼此协调地发挥作用.（二）蛋白激酶1.酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（PTK）：可催化底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化的激酶，对细胞生长、增殖和分化起重要调节作用。两大类：位于细胞膜上受体型PTK:——与配体结合后发生自身磷酸化，作用于底物使其磷酸化。位于胞质中非受体型PTK:——与非催化型受体偶联，参与信号转导，JAK是一个主要的PTK亚族JAK-STAT途径JAK（justanotherkinase或januskinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族。STAT，即信号转导子和转录激活子。JAK-STAT途径，可概括如下：1.配体与受体结合导致受体二聚化；2.二聚化受体激活JAK；3.JAK将STAT磷酸化；4.STAT形成复合物，暴露出入核信号；5.STAT进入核内，调节基因表达。2.丝氨酸/苏氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）：通过变构而激活蛋白质，催化底物蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化种类：PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）3.级联效应在细胞信号转导过程中，许多胞内信号分子本身就是蛋白激酶，而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活，由此引起细胞内一系列蛋白的磷酸化，产生级联效应，胞外信号分子所产生的信号被逐渐放大，在短时间内引起细胞效应。（三）几种细胞信号转导通路1.MAPK信号通路MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶，属丝氨酸/苏氨酸残激酶。2.JAK-STAT信号通路3.Wnt信号通路Wnt是一类分泌型糖蛋白。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。β-catenin与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。4.TGF-β信号通路转化生长因子-β（TGF-β)属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。5.NF-κB信号通路NF-κB为一个转录因子蛋白家族，包括5个亚单位，最常见的NF-κB是p65与p50组成的异二聚体。在静息的细胞中，NF-κB

和IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。当细胞受细胞外信号刺激后，IκB激酶复合体（IKK）活化将IκB磷酸化.NF-κB暴露核定位位点。游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性κB

序列结合，诱导相关基因转录。参与免疫、炎症、应激等反应，及调节细胞分化、增殖、凋亡等过程。六、信号转导与疾病（一）受体异常与疾病1.遗传性或原发性受体疾病受体缺乏或结构异常，如：非胰岛素依赖性糖尿病。胰岛素受体基因突变→受体合成↓→PTK活性↓→靶细胞对胰岛素的反应↓→严重高血糖和高胰岛素血症(多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史)。

2.自身性免疫受体疾病由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病。如重症肌无力患者。抗乙酰胆碱受体的抗体阻碍了受体与乙酰胆碱受体的结合并促使受体发生分解，使肌肉细胞的信号转导过程不能正常进行，出现肌无力的症状。3.继发性受体疾病继发性受