NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座

NAFLD发病机制、研究进展及相关药品治疗姓名：吴婷专业：15制药工程学号：MF1530019NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第1页脂肪性肝病(FLD)，简称脂肪肝，系遗传-环境-代谢应急相关原因所致脂肪在肝细胞中过分蓄积。其中NAFLD患病率显著超出乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病，已成为最常见肝病，威胁人类健康第二大隐形杀手

。临床上以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征临床病理综合征

。脂肪性肝病NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第2页非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD），指除外酒精和其它明确损肝原因所致肝细胞内脂肪过分沉积为主要特征临床病理综合征；秉病程包含单纯性脂肪肝（NAFL），非酒精性脂肪肝炎（NASH）和脂肪肝纤维化，最终可能发展为肝硬化和肝癌。NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第3页NAFLD发病机制1NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第4页肥胖血脂紊乱2型糖尿病NAFLDIR造成胰岛素抵抗：胰岛素作用靶器官对胰岛素敏感型降低，即正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应一个状态。NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第5页二次打击理论IR肝脏脂肪沉积氧应激脂质过氧化损伤一次打击肝脏炎症二次打击NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第6页肝脏ApoB100合成降低

VLDL形式输出降低IR糖酵解促进肝细胞内FFA合成造成肝内脂质TG蓄积产生肝细胞脂肪变性

造成

造成肝内氧化应激增强，激活IKK-β干扰胰岛素IRS/PI-3K信号传导通路激活NF-κB

诱导氧化应激及脂质过氧化

(TNF-α)水平升高

肝脏炎症

二次打击瘦素抵抗

IR与NAFLD关系NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第7页花生四烯酸代谢

白三烯等类脂质线粒体β-氧化ROS（反应性氧化物）氧应激转化生长因子（TGF-β）

肝星状细胞

脂质过氧化物

中性粒细胞刺激趋化刺激上调

炎症坏死

纤维化恶性循环血清FFA氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD当肝细胞氧化应激反应所产生损害>肝脏本身防御能力时，肝脏就会从单纯脂肪病变发展成为NAFLDNAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第8页NAFLD药品治疗2.9.NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第9页一、胰岛素增敏剂：反抗“一次打击”——IRNAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第10页二甲双胍：降低肝糖生成，增加外周组织对葡萄糖利用IR及外周器官对胰岛素敏感型促进脂肪酸氧化改进抑制脂肪酸合成NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第11页噻唑烷二酮：PPAR-γ配体，能活化PPAR-γ改进IR参加糖脂代谢抑制瘦素及TNF-α

表示降低抑制肝脏脂质沉积肝脏炎症及纤维化形成NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第12页代表药品：罗格列酮、吡格列酮作用：降低NASH患者血清转氨酶、改进胰岛素抵抗及肝组织炎症坏死，但对肝纤维化逆转无显著作用缺点：水钠潴留、体重增加、停药后血清转氨酶和胰岛素抵抗加重，而且含有增加心血管疾病潜在风险NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第13页二、抗氧化剂和肠道微生态制剂：预防“二次打击”NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第14页抗氧化剂：当前研究较为明确是维生素E，美国肝病学会脂肪肝诊疗指南推荐维生素E为成年无糖尿病NASH患者首选取药，但暂不推荐维生素E治疗合并糖尿病NASH；VitE联合吡格列酮用药更能显著地改进肝脏脂肪病变、炎症和纤维化熊去氧胆酸(UDCA):经过抑制细胞凋亡来控制由脂肪变性向脂肪炎症转变NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第15页肠道微生态制剂降低肠源性内毒素产生和内源性乙醇产生降低脂肪从头合成修改食欲和饱腹感改进血糖控制改进能量新陈代谢降低炎症损伤改进肠道上皮屏障NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第16页其它分类药品降脂药品：NASH患者并非均需要进行降脂，伴有血脂异常NASH患者进行综合治疗3～6个月无效则需要进行降脂治疗，以降低发生心脑血管疾病危险性；减肥药：奥利司他、西布曲明奥利司他：当前全球唯一OTC减肥药，它是一个特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，经过降低脂肪吸收到达减轻体重作用；

西布曲明：是一个中枢神经抑制剂，经过抑食到达降低体重作用NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第17页中药：丹参活血化瘀、改进微循环、抑制胶原纤维增生、抗纤维化，抗自由基和抗脂质过氧化何首乌改进脂肝功损害及降低肝脏过氧化脂含量，富含磷脂能促进肝内胆固醇、类脂代谢，降低肝内脂肪堆积泽泻改进肝脏脂肪代谢，抑制肝内胆固醇形成和外源性胆固醇吸收，到达治疗脂肪肝作用NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第18页小结当前治疗综合了生活方式干预和有潜在疗效药品治疗,不过与肝脏相关结果改进依然缺乏高水平数据支持；平衡饮食,饮食结构上应注意降低食盐、甜食、肥肉以及饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入，增加对单不饱和脂肪酸、水果、蔬菜、粗粮、膳食纤维、鱼类摄入健康生活方式是预防各种疾病关键。NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第19页NAFLD研究进展3.11.NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第20页线粒体功效障碍是NASH主要诱因；NASH肝线粒体中观察到超微结构损伤，线粒体DNA损伤，β-氧化受损；提升线粒体活动/呼吸率就成为治疗NASH主要策略；NAFLD的发病机制研究进展和相关药物治疗专家讲座第21页Target:sirtuins(SIRTS)SIRTS:依赖于NAD+去乙酰化酶，SIRT1/SIRT3分别位于细胞溶质和线粒体中SIRT1/SIRT3均能提升线粒体生物源和功效，也能造成各种代谢路径