药物警戒与临床合理用药

药物警戒与临床合理用药第1页/共56页2

提纲药物作用两重性20世纪国际重大药害事件美国对临床药源性伤害的研究近期从美国市场上撤出的处方药《药品不良反应信息通报》我国近期重大假劣药品案例药物治疗错误的危害新药存在非预期ADR临床药源性危害的来源药物流行病学的定义与任务药物警戒的定义与基本研究方法药物治疗错误的表现我国已颁布推动合理用药的重要举措第2页/共56页3

新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发药源性损害(是药三分毒)在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制(法规与机构),

医药界及民众加深对药物作用两重性认识

药物作用两重性---易受忽视的药理学常识第3页/共56页4

医疗行为:大处方,药物的误用滥用,无指征使用抗菌药物无指征使用激素无指征使用静脉输液媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险

“

纯天然,无毒副作用”民众用药意识:迷信洋药贵药迷信静脉输液,自行使用处方药

药物作用两重性

---易受忽视的药理学常识第4页/共56页520世纪国际重大药害事件(1)年代地区药物用途毒性表现受害人数1900-1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症＞100人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数用药者死亡(＞1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡＞2082人1935-1970欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酏剂（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死1953---欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病＞2000人，死亡500人第5页/共56页620世纪国际重大药害事件(2)年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法国碘二乙基锡治疗疥疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961欧洲、南美、日本沙利度胺治妊娠反应海豹样畸胎＞1万人，死亡5千人1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒＞7856人，死亡5%1933-1972美国已烯雌酚保胎（先兆流产)阴道腺癌(女)＞300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害＞2257人第6页/共56页7

20世纪国际重大药害事件之一Thalidomidedisaster(1961):PhocomeliaEpidemiologicstudiesestablisheditscausetobeinuteroexposuretotholidomide第7页/共56页8

住院患者中6.7%发生严重ADR，每年220万住院患者发生严重ADR其中20-70%属可预防药物不良反应0.32%为致死性ADR,每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的4－6位LazarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.Incidenceofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:ameta-analysisofprospectivestudies.JAMA1998;279:1200-5

美国对临床药源性伤害的研究报告

---39项前瞻性研究项目荟萃分析第8页/共56页9

药名类别上市年代撤出时间芬氟拉明减肥药19731997.6.17右芬氟拉明减肥药1996.4.291997.9.15特非那定抗组胺药19851998.2.27米贝拉地尔钙拮抗药1997.6.201998.6.8阿司咪唑抗组胺药1988.12.191999.6.18曲格列酮胰岛素增敏药1997.1.292000.3.2近期从美国市场上撤出的处方药(1)

(主要因药品安全性问题撤市1997-2001)第9页/共56页10

近期从美国市场上撤出的处方药（2）药名类别上市年代撤出时间西沙必利胃动力药19932000.7.4阿洛司琼5-HT拮抗药2000.2.92000.11.28格帕沙星抗菌药1997.11.61999.11.1溴芬酸钠镇痛药1997.7.151998.6.22西立伐他汀罗非昔布降脂药非甾体抗炎药1999.12.1219992001.8.82004.10(主要因药品安全性问题撤市1997-2004)第10页/共56页11

临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹2003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:

截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)

鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件第11页/共56页12

加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖6例阿昔洛韦不良反应928例，其泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占64.7％临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血11例

国家药品不良反应监测中心

《药品不良反应信息通报》第11期1988年至2006年5月第12页/共56页13

我国近期重大假劣药品案例广西半宙第三制药(2001):“梅花K”黄柏胶囊假药事件128名受害者入院，3人生命垂危复方川羚定喘胶囊假药事件(2002):导致大批患者病情加重,株洲两患者死亡齐二药(2006):亮菌甲素注射液假药事件影响全国8省，导致11人死亡安徽华源(2006):欣弗劣药事件10省(区)

报告99例严重ADR，死亡报告10例第13页/共56页14

WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines第14页/共56页15

药物治疗错误（medicationerrors，ME）指合格药品在处方、抄录、调配及使用等环节中出现的错误,由此引发药物不良事件或潜在的药物不良事件。根据当代医药学知识,此类事件均属可防范事件,

是导致临床药源性损伤的重要因素之一

ME威胁临床用药安全

—

美国报道每年因医疗差错(medicalerror)致命达98,000例

（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）

—

医疗差错中的20%与用药错误有关

（ThomasEJetal.(

Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.

BMJ2000;320:741）

药物治疗错误的危害第15页/共56页16

药物治疗错误的危害每100例非产科住院患者中发生6.5次ADEsADEs中28%是可预防的致命性的严重ADEs中，42%可预防ADEs每例可预防的ADEs发生,导致住院时间延长4.6天受调研单位因ADEs导致医药费增加达$560万元—BatesDWetal:Thecostsofadversedrugevents

inhospitalizedpatients.JAMA1997277:307第16页/共56页17

药物治疗错误的危害----医学委员会(IOM)报告每年全国性医源性伤害(iatrogenicinjury)致死44000-98000例每年药源性伤害100万例药源性伤害致死8000例—InstituteofMedicine.KohnLTetal.ToErrisHuman.BuildingaSaferHealthsystem.WashingtonDC:NationalAcademyPress.1999第17页/共56页18

新药存在非预期ADR氟卡胺、英卡胺与心梗后死亡率罗非昔布（万络）与心血管不良事件第18页/共56页19氟卡胺英卡胺与心梗后死亡率

心律失常抑制试验---大规模临床试验(TheCardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)阐明心肌梗死存活者的室性心律失常使用抗心律失常药物是否能降低这种危险因素进行心律失常抑制试验是评价抗心律失常药物对这类室性心律失常的疗效及远期作用心肌梗死后的无症状或轻度症状的室性心律失常病人随机分成2组对照组（安慰剂）及治疗组（氟卡胺\英卡胺)

结果:到1989年3月30日,共有2309例病人进入试验

药物组室性心律失常被明显抑制。然心律失常死亡率,非心律失常性心脏事件死亡率及总死亡率均高于安慰剂组。氟卡胺及英卡胺组的心律失常死亡率4.5%,

7.7%安慰剂组1.2%,总死亡率3.0%。

心肌梗死后室性心律失常的患者长期用Ic类药(氟卡胺、英卡胺)增加病人的死亡率。

第19页/共56页20

罗非昔布（万络）与心血管不良事件APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2，600名万络25毫克组与安慰剂组比较的研究用药长达18个月后,出现心血管事件(心脏病中风)几率相对安慰剂组增加3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，万络全球召回计划开始实施第20页/共56页21

罗非昔布（万络）与心血管不良事件新药存在非预期ADR第21页/共56页22

Whatweseeis“TipoftheUnreportedIceberg”第22页/共56页23

临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免可避免用药错误

假药,劣药,药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害致伤残、死亡未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用第23页/共56页24

导致临床药物相关安全问题增多的因素医疗质量降低，不合理用药现象普遍药物的滥用、误用增多消费者自我药疗行为明显增多假劣药品的制造与销售，未能有效控制传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用增多引发不良的药物相互作用互联网的广泛使用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径第24页/共56页25药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用(Porta&Hartzema1987)研究人群中与药物有关事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗(Last1988)

第25页/共56页26药物流行病学的任务Tasksforpharmacoepidemiology(PE)确定药物用于大范围人群疾病防治时有效性及安全性确定药物用于特殊人群(如老人、孕妇和儿童)的有效性及安全性研究并发症和合并用药对药物作用的影响评价并比较新药与老药的优劣特征发现药物的罕见或迟发不良反应了解人群中药物利用或其它有益效应分析药物在疾病防治中的成本效益比第26页/共56页27

药物警戒（Pharmacovigilance，PV）的定义

PE的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”

从PE至PV，体现ADRs监测工作的发展和深化From<<Pharmacovigilance>>EditedbyR.D.Manna&E.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd第27页/共56页28

药物警戒的工作目标发现、评价和防范药物不良反应或任何其他可能与药物相关的不良事件

PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械

实施药物警戒，加强临床药物治疗监护体系,有利最大程度降低临床用药风险,促进临床合理用药,意义重大第28页/共56页29

药物警戒的工作内涵

药物不良反应(ADR)假劣药物应用所致伤害药物治疗错误(ME)所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物与食物的不良相互作用扩大临床用药适应症所致药物不良事件药物非预期不良反应所致伤害第29页/共56页30

PV研究基本方法描述性研究（descriptivestudies)—常规资料收集(collectionforgeneralinformation)—自愿报告系统（spontaneousreportingsystem）病例报告(casereports)—现况调查（prevalencesurvey）分析性研究（analyticalstudies）—病例对照研究（case-controlstudy）—队列研究（cohortstudy）实验性研究（experimentalstudies）—临床试验（clinicaltrial）—社区试验（communitytrial）第30页/共56页31

PV的药品不良反应自愿报告系统（1）（spontaneousreportingsystem，SRS）正式自愿报告系统：由国家或地区组织实施ADR监测中心：收集、整理和分析来自基层的ADR资料；向公众反馈ADR信息我国《药品不良反应监测管理办法》的颁布（1999）,是我国正式实施SRS的标志药品上市早期发现与药品有关不良事件警戒信号及早期发现药品所致严重不良反应的有效途径形成病因假说的方法(hypothesis-generatingmethods)

第31页/共56页32

PV的药品不良反应自愿报告系统（2）（spontaneousreportingsystem，SRS）SRS收集数据方法的优点：可快速进行追踪；费用低；覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应；研究工作持续时间无限制;不影响医生的处方习惯或日常工作SRS收集数据方法的缺陷：不能证明因果关系；不能对不良反应事件进行完整评价；得不到ADR发生率；漏报现象严重;存在报告偏倚第32页/共56页33

药品不良反应自愿报告系统(3）病例报告（casereport）:非正式自愿报医药学工作者以不良反应病例报告方式，向医药学杂志所作的报道,一般有因果关系分析、结论较为可靠,是获取ADR信息的重要补充途径通过不同途径(ADR数据库、病例报告文献)收集因使用相同药品产生相似不良事件所形成的多个病例报告，构成ADR病例报告系列(caseseries),对认识所用药物与事件的因果关系有重要价值第33页/共56页34-----是医药界认识药品严重不良反应的第一线索，----是医药界监测药品罕见不良事件可依赖的重要手段。50年代，首例报告氯霉素引发再生障碍性贫血首例报告口服避孕药引起静脉血栓栓塞60年代初，沙利度胺致海豹肢畸形儿病例报告系列90年代，美国替马沙星上市后有关低血糖反应、溶血性贫血和死亡病例报告系列病例报告（casereports）第34页/共56页35

----医院是发生和认识ADE(R)的主要场所----医护人员在ADE(R)监测中发挥着重要作用

患者源性（patient-oriented）监测：以患者为监测主线，由医护人员对所有住院患者用药后的ADE(R)实行监测药物源性（drug-oriented）监测：以重点受监测药物为主线,收集该药ADE(R),以认识该药ADE(R)

在该院发生的全貌

以医院为基础的ADE（R）监测系统

（重点医院监测

intensivehospitalmonitoring）

第35页/共56页36

在PE描述性研究基础上形成大型动态用药人群数据库是ADR(E)监测与PV研究的基础利用本国医疗、保险等数据库,构建各具特色的ADR数据链接:美国Kaiser医保项目KaiserPermanenteMedicalCareProgram）和MedicaidDatabases,

加拿大HealthDatabasesinSaskatchewan，

荷兰AutomatedPharmacyRecordLinkage，

英国TheTaysideMedicinesMonitoringUnit(MEMO)UKGeneralPracticeResearchDatabaseADR数据库与数据链接第36页/共56页37现况调查（prevalencesurvey）

横断面调查（cross-sectionalsurvey）—在确定的人群范围内，评价一规定时期内某一药品的应用及药品不良事件发生的情况。—认识药品不良事件发生频率及不同因素对该不良事件发生频率的影响。—提出引发不良事件的“病因”假说(hypothesis-generatingmethod)

描述性研究(descriptivestudies)第37页/共56页38

临床用药错误(ME)的防范----药物警戒的重要任务之一现实医疗条件下,ME并不少见不合理用药的严重后果标志危害患者健康酿成医疗事故浪费医药资源损毁医疗机构声誉第38页/共56页39

临床用药过程及相关人员临床用药过程

相关人员

药物选择（selection）医师

药物采购（procurement）护士

药物处方（prescribing）药师

药物准备（preparation）患者

药物调配（dispensing）

药物使用（administration）临床用药监测（monitoring）

第39页/共56页40

药物治疗错误的表现（1）处方错误（医师责任）选药、剂量、剂型、用药途径或用法不当；重复处方，用药间隔时间不当

处方权限错误（医师责任）从无处方权人员获取处方

药品配制错误（药师责任）剂型与处方不符；剂量与处方不符；质量不符（过期或降解）；配制不当第40页/共56页41

药物治疗错误的表现（2）药品使用方法错误（护士责任）

未按预定时间用药（漏服）

未按预定的间隔时间用药

未按预定的方法用药

（静注速度过快、肌注药误作静注）用药监测错误（医师、药师责任）

肾毒性药物使用前后未作肾功能检测

慢性病患者加用药物时，未作药历复习,造成不必要的药物相互作用治疗窗窄小的药物，未作TDM

第41页/共56页42

药物治疗错误的表现（3）药物治疗过程的错误:处方转抄错误(护士、医师、药师有责）:

电子处方输入错误，手写处方辩别错误

药品分发错误（药师有责):

因药名近似，包装相似，造成混淆用法说明不清导致患者不能理解(药师有责)依从性错误（患者、药师责任):

患者不按医嘱用药，与药师指导不力有关第42页/共56页43

不同类型用药错误频度分析医嘱错误（orderingprocess）56%书面医嘱的转录错误

（transcriptionofwrittenorders）6%药品调制错误（pharmacydispensing）4%药物使用错误（administration）34%—BatesDW,etal.Incidenceofadversedrugeventsandpotentialadversedrugevents.

Implicationforprevention.JAMA1995;274:29第43页/共56页44

医院管理体系不完善临床用药规章制度不严谨医药工作者责任心不强现代医药知识不足工作负担过重工作环境不良,导致医药护人员精力分散工作人员间交流不充分临床用药错误原因分析第44页/共56页45

药物治疗错误的防范加强药物警戒，认真实施ADR(E)报告制度加强药物警戒,逐步推广药物治疗错误的报告办法为总结经验教训而设置，实施保密制度具非处罚性特征（anonpunitiveprocess）加强药物治疗错误防范的学术研究实施国家颁布的《处方管理办法》加强医药人员的业务培训树立和发扬医药人员的高尚职业道德和工作责任感加强工作人员间的信息交流

(医药工作者间，医护间，医药工作者与患者间)落实《医院管理评价指南》

建立药物治疗管理委员会第45页/共56页46

建立药物治疗管理委员会制定并实施本地区医院药物治疗指南和处方集实施、评价、改进药物使用策略实施本单位医药人员的继续教育控制医药促销活动对医务人员的影响监测和预防ADR和用药错误提供药事咨询（如药品质量管理和药费控制等）第46页/共56页47

我国已颁布加强药物警戒促进推动合理用药的重要举措卫生部、SFDA:ADR(E)报告和监测管理办法卫生部《处方管理办法》(04.9.21实施)抗菌药物临床应用指导原则(2004.10.9)落实《医院管理评价指南》(2005.3.30)卫生部、国家中医药管理局(2006.9.26):

加强药品使用环节管理专项工作方案第47页/共56页48

临床药学专业技术人的责任负责合理用药的监督、指导、评价开展药物安全性监测，特别是对用药失误、滥用药物的监测指导医师开展药物不良反应监测和报告开展抗菌药物临床应用监测，协助临床做好细菌耐药监测为患者提供合理用药的咨询服务，积极推广个体化给药方案卫生部《医院管理评价指南（试行）》

2005.3.30第48页/共56页49

工作目标1.医疗机构药事管理专业组织进一步健全，合理用药管理职责进一步落实2.二级（县级）以上医院有关合理用药管理