李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座

内容提要膜性肾病血栓栓塞并发症流行病学抗凝治疗主要药品抗凝治疗方法李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第1页静脉血栓栓塞症（VTE）包含深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）在医院全部死亡病例中，VTE约占10%，致死性PE在死亡前确诊不到50%是继急性冠脉综合征与脑卒中之后第三大心血管疾病静脉血栓栓塞症李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第2页高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环淤滞房颤左心室功效障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中作用VTE发生危险原因李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第3页膜性肾病与静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见并发症主要累及肾静脉和肺动脉肾静脉29%～60%

下肢深静脉10～20%

肺动脉15%～25%李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第4页膜性肾病静脉血栓栓塞症发生率Study

MN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）69（29.0）27（22.2）10（20.0）4（25.0）41（9.8）151（21.9）Chugh（1981）7（42.9）5（20.0）19（26.3）5（0）8（25.0）44（25.0）Velasquez（1988）5（60.0）10（40.0）0（0）7（28.6）4（50.0）26（42.3）Wagoner（1983）27（51.9）0（0）0（0）0（0）0（0）27（51.9）Overall108（37.0）4（26.2）29（24.1）16（18.8）53（15.1）269（27.9）Singhaletal,ThrombosisResearch()118,397—407李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第5页回顾分析898例患者65例（7.2%）有血栓事件血清白蛋白水平低于2.8g/dl为独立危险原因ClinJAmSocNephrol7:43–51,李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第6页多数血栓事件发生在起病后前3个月ClinJAmSocNephrol7:43–51,李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第7页血清白蛋白水平是独立危险原因ClinJAmSocNephrol7:43–51,李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第8页回顾分析1313例患者395例MN，370例FSGS，548例IgA肾病结果发觉MN是静脉血栓栓塞症独立危险原因KidneyInternational()81,190–195李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第9页不一样病理类型肾病VTE发生率KidneyInternational()81,190–195李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第10页随访中不一样病理类型肾病VTE发生KidneyInternational()81,190–195李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第11页前瞻性研究S.-J.Lietal./ThrombosisResearch，

李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第12页膜性肾病静脉血栓前瞻性研究100例膜性肾病临床表现为肾病综合征CT血管成像李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第13页膜性肾病血栓栓塞发生率及部位

血栓部位发生率（%）

肾静脉33下腔静脉19生殖静脉5

髂静脉2

腘静脉2肺动脉栓塞17累计3614李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第14页15

双侧肾静脉+下腔静脉血栓双侧肺动脉栓塞李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第15页

两组患者临床特征比较项目血栓组（n=36）无血栓组（n=64）P值男/女31/549/150.252年纪(岁)35.1±14.940.8±18.10.092病程(月)3.5(0.25,30)4(0.17,36)1.000左肾(mm)115±12.1112±9.140.225右肾(mm)111±9.25109±7.410.502尿蛋白定量(g/d)8.10±3.846.57±2.540.019尿NAG(u/g.cr)51.2±43.259.6±37.50.309尿RBP(mg/L)0.78(0.1,104)0.87(0.1,48.5)0.701尿红细胞(万/ml)8.5(1,1070)21.5(1,392)0.226血白蛋白(g/L)22.6±3.1323.7±2.780.092血肌酐(mg/L)0.88(0.31,1.71)0.85(0.48,1.34)0.517胆固醇(mmol/L)10.1±2.519.19±2.760.10816李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第16页

凝血相关指标比较

血栓组（n=36）无血栓组（n=64）P值血红蛋白(g/L)12.3±1.9712.8±2.110.312血小板(万/mm3)20.3±8.0424.4±8.820.025PT(s)10.4(9.4,15.8)10.4(8.5,13.1)0.792APTT(s)25.4±7.0025.8±5.180.736APTT缩短(%)8（23.5）11（11.7）0.596FBG(mg/dl)406±103441±75.40.093AT-Ⅲ降低(%)18（60.0）21（53.8）0.609D-二聚体阳性(%)34（94.4）15（23.4）0.00017李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第17页D-二聚体诊疗价值阳性预测值(PPV)69.4%阴性预测值(NPV)96.1%18李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第18页膜性肾病血栓栓塞高危原因肾病综合征＞8周不缓解,连续大量蛋白尿严重低蛋白血症,血清白蛋白≤20g/L。D-二聚体阳性李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第19页膜性肾病血栓栓塞症诊疗D-二聚体下肢静脉压迫性超声检验CT肾静脉与肺动脉成像李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第20页低危

D-二聚体检测正常高度怀疑CT肾静脉＋肺动脉造影＋血管超声明确诊疗升高继续评定休克低血压治疗否是临床可疑血栓栓塞高危危险度评定血流动力学稳定心脏超声右心功效障碍李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第21页

抗凝药品李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第22页抗凝药品发展简史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990ss普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第23页肝素肝素是一个硫酸化糖胺聚糖混合物；分子量为3～15kD经过增加ATⅢ与凝血酶亲和力而发挥抗凝作用对Xa因子和IIa因子作用强度比为1：1静脉使用，起效快，可完全被鱼精蛋白中和当前它仍是体外循环抗凝首选经过非肾脏路径代谢，肾功效不全相对安全李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第24页普通肝素抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第25页26普通肝素李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第26页华法令华法令是香豆素衍生物，经过干扰肝脏合成依赖于维生素K凝血因子(II，VII，IX，X)从而抑制血液凝固当前仍是VTE一级和二级预防标准治疗药品，是临床应用最多口服抗凝药治疗窗窄，剂量反应关系无法预测；与各种食物及药品存在相互作用；显著影响其疗效及不良反应需频繁监测凝血功效；造成患者依从性差；并增加了患者经济负担李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第27页WarfarinAntagonismofVitaminK华法令作用机制VitaminKVIIIXXII李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第28页华法令抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子华法令内源性凝血路径李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第29页

华法林李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第30页低分子肝素低分子肝素(LMWH)是肝素裂解出来小片段，平均分子量为4～5kD抗凝效果相对稳定，且反抗Xa选择性增高，而对IIa作用降低,分子量大，对IIa活性越强（达肝素为100：40）治疗时普通不需试验室监控李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第31页低分子肝素抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaLMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第32页普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)抗凝机制李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第33页肾功效不全患者LMWH剂量调整个体化地平衡抗凝与出血eGFR:>90正常

60-90严密观察

30-60

75%<3050%年纪大于75岁75%李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第34页35低分子肝素李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第35页新型抗凝药品IIa因子及抑制剂

水蛭素类阿加曲班达比加群Xa因子及其抑制剂

磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班

李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第36页

直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原阿加曲班Argatroban李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第37页阿加曲班可逆凝血酶直接抑制剂静脉注射肝脏代谢适合用于肾功效不全和肝素诱导血小板降低症李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第38页

达比加群与依诺肝素相比

预防VTE疗效及安全性均相同依诺肝素方案达比加群(220mg)(95%CI)总VTE,%20.321.3

1.05

(0.87−1.26)重大VTE,%3.33.0

0.94

(0.61−1.44)大出血,%1.41.4

0.94

(0.51−1.75)ThrombHaemost;101:77–85.李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第39页Xa因子－理想作用靶点Xa因子抑制剂只是降低凝血酶（IIa因子）产生，而不会影响已经生成凝血酶，所以不会影响初级止血功效。一分子Xa因子会催化产生1000分子凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶含有更强抗凝作用。Xa因子抑制剂有更宽治疗窗,直接Xa抑制剂更易控制在适当剂量范围内。李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第40页磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第41页普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性磺达肝癸钠分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第42页磺达肝癸钠借助抗凝血酶间接抑制Xa因子－仅抑制游离Xa因子皮下注射,无需进行凝血功效监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组

..Drugs;64(14):1575-1596.李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第43页利伐沙班

特异性、竞争性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离、纤维蛋白结合Xa因子以及凝血酶原酶复合物Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Xa因子与利伐沙班复合物李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第44页XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班—直接Xa因子抑制剂利伐沙班Rivaroxaban李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第45页治疗研究李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第46页研究方案李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第47页结果李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第48页研究方案李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第49页结果李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第50页结论急性DVT治疗研究：利伐沙班疗效不低于依诺肝素＋华法令继续治疗研究：利伐沙班显著优于抚慰剂利伐沙班为静脉血栓形成短期和连续治疗提供了一个简便单一药品治疗方法，并可能改进抗凝治疗获益/风险比李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第51页无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功效监测起效快（给药2-4小时血药浓度达峰）

特点利伐沙班无需调整剂量10mg，一日一次生物利用度高（10mg,80-100%)预防TKR或THR术后VTE疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当李世军膜性肾病血栓栓塞与抗凝终稿专家讲座第52页