孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座

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1第一部分立项依据第二部分原料药合成第三部分剂型设计第四部分质量标准第五部分药理和毒理孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第1页Page

2立项依据—概况孟鲁司特钠商品名：顺尔宁处方药，由默沙东企业研发、生产。于1999年，取得中国国家食品药品监督管理局同意正式上市。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第2页Page

3立项依据—概况孟鲁司特钠是一个口服白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而到达改进气道炎症，有效控制哮喘症状。孟鲁司特钠是非激素类抗炎药，适合用于成人和1岁以上儿童哮喘预防和长久治疗及过敏性鼻炎治疗。市场惯用剂型孟鲁司特钠片剂颗粒剂咀嚼片孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第3页Page

4立项依据—基本信息化学名称：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠分子式:C35H35CINNaO3S通用名：孟鲁司特钠商品名：顺尔宁英文名：Singulair分子量：608.18孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第4页Page

5立项依据—专利保护情况

顺尔宁白三平国外国内专利SingulairMontelukast孟鲁司特美国专利号US5565473A美国专利到期日年2月3日孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第5页Page

6立项依据—专利保护情况原料药生产山东鲁南贝特有限企业

牡丹江恒远药业有限企业制剂生产杭州默沙东制药有限企业

山东鲁南贝特有限企业…………孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第6页Page

7立项依据—市场销售情况~孟鲁斯特全球销售额孟鲁斯特全球销售（亿美元）35.7942.6643.3746.6~年孟鲁司特钠占国内全身用抗哮喘药品用药百分比~年抗哮喘药品前四位销售增加改变表山东鲁南贝特制药平奇年一上市就占据了0.35%市场份额；年，其市场份额上升至2.73%，增幅高达49.18%；年，增幅高达118.32%。

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8第一部分立项依据第二部分原料药合成第三部分剂型设计第四部分质量标准第五部分药理和毒理孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第8页Page

9原料药合成—合成图最终要利用柱层析法对孟鲁司特进行精制，反应步骤复杂冗长，如对羟基保护、去保护，不适合用于大规模生产。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第9页Page

10原料药合成—合成图这条合成路线被研究最多，合成工艺相对成熟一些。用此法制备孟鲁司特纯度高，不需气相纯化；防止了使用昂贵和危险试剂，如正丁基锂、二环己基胺，溶剂更符合医药工业要求。这种方法虽有显著优点，但也有不足之处，如手性还原条件苛刻和总收率还不理想。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第10页Page

11第一部分立项依据第二部分原料药合成第三部分剂型设计第四部分质量标准第五部分药理和毒理孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第11页Page

12剂型设计—剂型选择规格性状使用期进口注册标准孟鲁司特钠片10mg浅黄色异形薄膜衣片36个月JX0356孟鲁司特钠颗粒0.5g:4mg白色粗糙颗粒24个月JX0135孟鲁司特钠咀嚼片5mg粉红色圆形片24个月JX03574mg粉红色椭圆形片JX0106孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第12页Page

13剂型设计—片剂处方分类名称用途片芯处方微晶纤维素稀释剂一水乳糖稀释剂交联羧甲基纤维素钠崩解剂羟丙基纤维素粘合剂硬脂酸镁润滑剂包衣粉处方羟丙基甲纤维素粘合剂二氧化钛着色剂、遮光剂、包衣剂氧化铁红着色剂氧化铁黄着色剂巴西棕榈蜡包衣剂、抛光剂孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第13页Page

14剂型设计—工艺流程消毒双铝包衣包衣压片过40目混合原料药辅料检验入库成品存放外包装外包装材料药用包装铝包衣液孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第14页Page

15第一部分立项依据第二部分原料药合成第三部分剂型设计第四部分质量标准第五部分药理和毒理孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第15页Page

16质量标准—原料药质量检验双击添加标题文字双击添加标题文字性状：浅黄色至黄色粉末，无臭无味见光分解颜色加深熔点：145~148℃，溶于甲苯、二甲苯、氯仿，不易溶于甲醇、乙醇，难溶于乙腈、水。旋光度+102°孟鲁司特钠原料药孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第16页Page

17质量标准—制剂质量检验(片剂)孟鲁司特钠片剂性状：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

取本品细粉适量（相当于孟鲁斯特5mg），加水10mL，超声使溶解

滴加5滴高锰酸钾试液，紫红色应马上消失

在色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品主峰保留时间一致。判别孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第17页Page

18质量标准—制剂相关物质检验孟鲁斯特各质量标准中相关物质检验汇总表孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第18页Page

19质量标准—制剂含量均匀检验中国药典版二部附录XE本品1片，研细，加流动相适量再研磨并用流动相分次转移至50mL量瓶中，超声15分钟摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液另精密称取孟鲁司特钠对照品适量用流动相配成1mL中含0.2mg溶液作为对照品溶液照含量测定项下方法测定，应符合要求孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第19页Page

20质量标准—制剂溶出度检验中国药典版二部附录XC第三法

以0.2％十二烷基硫酸钠水溶液150mL为溶剂，转速为每分钟50转依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液另精密称取孟鲁司特钠对照品适量加流动相制成每1mL中含50ug溶液作为对照品溶液。依照含量测定项下方法测定，计算出溶出量。程度为标示量80%，应符合要求。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第20页Page

21质量标准—制剂含量测定仪器和试剂方法和结果色谱条件和适应性条件测定法(1)色谱条件（4）系统适应性试验（7)方法学考查：专属性、检测限、定量限、精密度、重复性（2）对照品溶液制备（3）标准曲线和线性范围（5）含量测定（6）回收率孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第21页Page

22色谱条件质量标准—制剂含量测定色谱柱(100mmX4.6mm,5txm)柱温27℃，流速1.0mL/min流动相A磷酸二氢钠缓冲溶液(NaH2PO4H2O3.9g)加入1000mL水使溶解，用磷酸调整pH至3.7)流动相B乙腈梯度洗脱0～15min,60％B,15～20min,60％B～

90％B,20～26min,90％B检测波长225nm

HypersilBDS-C．

进样量：20uL孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第22页Page

23质量标准—制剂含量测定系统适应性试验准确注入稀释液20uL至色谱系统，统计色谱图。基线平稳，无可见杂质峰。分别准确注入高、中、低3个浓度对照品溶液5份各20uL至色谱系统,统计色谱图,进行系统适用性试验。计算每份注入对照品溶液成份峰峰面积RSD％

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24质量标准—制剂含量测定研细文字内容精密称取适量溶解并稀释置100mL容量瓶中精密量取续滤液溶液1.0mL摇匀,滤过置10mL容量瓶中，作为供试品溶液取供试品20uL,进样，分析统计色谱图，计算RSD值溶解并稀释孟鲁斯特钠10片重复三次孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第24页Page

25质量标准—影响原因试验高温试验光照试验高湿试验光照（4500+500lx）条件下10天高温（60℃）高湿（相对湿度92.5%），高湿（相对湿度75%）照《药品稳定性试验指导标准》中方法，取市售品（顺尔宁100103批）暴露对应条件下10天，分别于0、5、10天取样，对其性状、溶出度、相关物质、含量等进行考查。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第25页Page

26质量标准—影响原因试验影响原因高温（60℃）试验结果时间0天5天10天包装包装未包装包装未包装相关物质溶出度（％）89.5889.1189.2689.0489.36亚砜（％）0.110.41.060.440.46顺势异构体（％）0—0.09

——其它大单杂质（％）0.060.080.060.070.09总杂质（％）0.170.511.210.50.54含量（％）99.398.8498.9198.7198.29结论：本品在高温60℃条件下放置10天，含量与0天相比略有下降，相关物质略有升高，溶出度略有下降，但均符合其质量要求，提醒本品室温保留。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第26页Page

27质量标准—影响原因试验影响原因高湿（RH75％）试验结果时间0天5天10天包装包装未包装包装未包装相关物质溶出度（％）91.4391.7291.8390.4890.51亚砜（％）—0.410.670.40.59顺势异构体（％）———

——其它最大单个杂质（％）0.070.030.060.060.08总杂质（％）0.070.440.730.490.7含量（％）101.64100.85100.5399.7599.83结论：本品在高湿(RH75％)条件下放置10天，与0天相比吸湿性强，含量略下降，相关物质略升高，溶出度略下降，但均符合其质量标准要求，提醒应防潮保留。

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28质量标准—影响原因试验影响原因光照（4500+-500lx）试验结果时间0天5天10天包装包装未包装包装未包装相关物质溶出度（％）89.5890.3887.1490.5683.6亚砜（％）—0.410.820.41.11顺势异构体（％）——0.99

—1.52其它最大单个杂质（％）0.060,070,370.090.51总杂质（％）0.170.482.610.514.08含量（％）99.399.0695.6897.7192.16结论：本品在光照（4500+500lx）条件下放置10天，与0天相比含量显著下降，相关物质显著升高，溶出度显著下降，提醒本品应遮光保留。孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第28页Page

29第一部分立项依据第二部分原料药合成第三部分剂型设计第四部分质量标准第五部分药理和毒理孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第29页Page

30花生四烯酸AA白三烯LTC4,D4,E4细胞膜破坏白三烯受体药理毒理—药理作用孟鲁司特钠扎鲁司特普仑斯特竞争性阻断LTD4受体,松弛平滑肌,用于治疗季节性过敏性鼻炎,作为轻度哮喘替换治疗药品和中重度哮喘联合治疗用药。

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31药理毒理—毒理在小鼠和大鼠中，当单次口服孟鲁司特钠剂量高达5000mg/kg，未出现死亡。此剂量为最大测试剂量（口服LD50﹥5000mg/kg），相当于成人每日推荐剂量25000倍。

急性毒性长久毒性在猴子和大鼠中试验长达53周，而在幼猴和小鼠中则长达14周。试验结果显示孟鲁司特钠有良好耐受性，而且使用剂量有很大安全范围。在大鼠口服剂量高达200mg/kg/天、用药106周研究，和小鼠口服剂量高达100mg/kg/天、用药92周研究中，都未发觉孟鲁司特钠有致癌性。

未发觉孟鲁司特钠有基因毒性和致突变作用。在雄性大鼠口服孟鲁司特钠剂量高达800mg/kg/天和雌性大鼠口服剂量高达100mg/kg/天研究中，未发觉对生育和生殖能力有影响。

致癌性致突变性生殖毒性孟鲁司特钠的临床前研究专家讲座第31页Page

32参考文件1.孟鲁司特钠国家药品标准2.孟鲁司特钠片药品说明书3.练宏新；杨红英；贾孟良等孟鲁司特钠咀嚼片含量测定及初步稳定性研究中国医药科学.19（89):034.王德平；张民良；李品一个孟鲁司特钠制备法及制备中间，，1435.张相林；李凯鹏；孟鲁司特钠药动学及其国产片剂／咀嚼片剂人体相对生物利用度研究，中国新药杂志，，（15）96.BelangerG,DoreM，MenardF，