药物吸收和食物

1.概述口服是最便捷给药路径，所以大部分药品是口服类型。这一点提醒人们必须考虑给药时间与进餐时间之间关系。药物吸收和食物第1页与与饮食或营养饮料一起服用药品原因：1.在进餐时服药有利于非住院患者按处方剂量服用；2.降低药品对胃肠道刺激作用；3.可改变口服药吸收，也可能会改变治疗效果。所以，口服药品-饮食相互作用可表现为药品代谢动力学和药效学改变。药物吸收和食物第2页需要空腹服用药品通用名商品名临床作用/原因阿仑磷酸盐福善美（Fosamax）乳制品/食物可损害1-羟基-亚乙基-1,1-二磷酸乙哚乙酸二钠其吸收；餐前2h服用卡托普利开博通降低其吸收；餐前1h或餐后2h头孢克洛希克劳延迟其吸收；餐前1h或餐后2h右苯丙胺Adderall酸性食物/果汁干扰地高辛Lanoxin延迟其吸收地尔硫卓Tiazac、合心爽禁食状态增加吸收呋塞米Lasix禁食状态增加吸收药物吸收和食物第3页需要空腹服用药品格列吡嗪瑞易宁餐前30min增加吸收左甲状腺素Levoxyl，Synthroid禁食状态增加吸收；服药于饮食时间保持一致苯妥英钠狄兰汀改变其吸收；保持一致艾美拉唑耐信改进吸收，临床效果最大化，餐前给药环丙沙星Cipro阳离子奶制品降低吸收米诺环素美满霉素铁/奶/食物破坏吸收胆茶碱TheoDur，TheoBid，SloBid降低吸收；服药与饮食时间保持一致华法林Coumadin改变其吸收；保持一致扎鲁司特安可来降低其吸收药物吸收和食物第4页需要空腹服用药品还有：二磷酸盐、利塞磷酸盐（Actonel）、兰索拉唑（Prevacid）、奥美拉唑（Prilosec）、泮托拉唑（Protonix）、雷贝拉唑（Aciphex）、喹诺酮类、诺氟沙星（Noroxin）、四环素类。药物吸收和食物第5页能够与食物同服药品通用名商品名临床效应卡马西平得理多食物增加其吸收双丙戊酸钠Depakote减轻胃肠紊乱非诺贝特Tricor增加生物利用度二甲双胍Glucovance减轻二甲双胍造成胃肠紊乱拉贝洛尔Normodyne食物增加其吸收；服药与饮食时间一致药物吸收和食物第6页能够与食物同服药品通用名商品名临床效应美托洛尔Toprol，ToprolXL食物增加其吸收；服药与饮食时间一致硝基夫喃妥因呋喃妥因胶囊改进耐受并增加生物利用度氯化钾K-Dur，Klor-Con减轻胃肠紊乱坦洛新Flomax改变生物利用度；餐后30min文拉法辛郁复伸降低胃肠紊乱药物吸收和食物第7页2.基础研究概述饮食对药品吸收影响依赖于药品及其机型物理-化学性质以及饮食对胃肠道生理功效影响。药品属性以及药品剂型在胃肠道崩解释放速率是药品吸收过程中限速步骤。药物吸收和食物第8页2.1.药品性质对药品吸收影响药品水溶性和脂溶性之比是肠道吸收限速关键性质。许多药品含有能够渗透细胞膜潜能，从而到达药理作用位点。药物吸收和食物第9页普通地讲，药品含有很好细胞膜通透性，同时也含有较强脂溶性，但亲水性较差，所以这些药品吸收速率受药品在胃肠道中水溶解速率限制。水溶性药品在水中溶解度高，溶解快，但不易透过脂质膜。所以这些药品吸收受到膜渗透性而不是水溶性限制。药物吸收和食物第10页另一类膜通透性高水溶性药品包含分子量足够小（<200D），以至于能够经过细胞旁路路径进入细胞化合物。因为溶解率和细胞通透性都不是给类药品吸收限速原因，胃排空控制着这类小分子药品吸收速率。药品也可能既没有好溶解度也没有好膜通透性，极少以口服药品形式上市。药物吸收和食物第11页2.2.药品剂型对药品吸收影响药品对口服给药最显著临床影响是药品与治疗窗窄缓释剂型同服。饮食对缓释剂影响不太显著，可见于饮食控制口服药品进入循环系统时间延迟。药物吸收和食物第12页2.3.饮食对胃肠道转运及药品吸收影响尽管小肠平均转运时间（在3-4小时之间）与禁食或饮食情况没有显著关系。有些药品、药品辅料、和非处方药可经过影响肠道转运来影响药品吸收程度。药物吸收和食物第13页2.3.1.给药容积许多相关饮食对药品吸收影响研究，普通对禁食和饮食状态比较极少考虑给药容积。药品吸收当然和患者口服处方药时摄入液体量相关，所以可能出现合理统计学比较。这种研究能够证实食物对口服药生物利用度是否有显著影响，禁食状态药代动力学取决于给药容积理由有几个。药物吸收和食物第14页当药品用凉水溶解服用时，人胃对药品溶解液和小药品微粒排空率在延迟早期之后是液体容积一级函数。药物吸收和食物第15页饮食是经典高容积，但肠道反馈调控显示胃排空率及抵达小肠吸收位点药品是热量负载或密度函数。药物吸收和食物第16页2.3.2.热量摄入 人们用简单碳水化合物、脂肪、和蛋白质饮食对控制胃排空肠道热量反馈信号作了研究。这些信号关键包含钠-单糖同向转运，肽消化和乳糜微粒形成。信号大小和胃排空受抑制程度由营养物质范围和肠道感受器接触肠道长度决定，因而取决于消化和初始热量摄入。药物吸收和食物第17页2.3.3.饮食类型尽管依据不一样热量密度，不一样饮食类型提供相同从胃到小肠液体传送速率，但肠内液体容积及其中药品浓度主要取决于饮食类型。药物吸收和食物第18页2.4.胃肠道中物理化学相互作用因为饮食成份对胃肠道生理影响以及饮食成份对药品剂型性质影响，与食物同服药品吸收可能发生改变。药物吸收和食物第19页2.4.1.饮食黏度尽管这一原因理所当然与消化性饮食类型相关，对对饮食黏度研究可独立于热量摄入之外，这一事实提醒可将此原因考虑为一个附加饮食影响原因。药物吸收和食物第20页2.4.2.饮食对胃肠道pH影响中等平H会影响可电离药品溶解度和膜渗透性。食物对弱酸性药品影响并不常见，所以离子化药品可在肠道形成高浓度状态，足以使离子化平衡向渗透性高、有利于吸收非离子化化合物方向转化。在胃肠道pH改变范围内，饮食对弱碱性药品pKa潜在影响比对对酸性药品潜在影响大。药物吸收和食物第21页2.4.3.膳食中钙含量试验证实，胃控制着溶解钙向小肠转运速率，肠对胃控制作用反馈调整能够经过观察为对钙螯合剂排空速率而得到间接证实，这种负反馈控制可能是钙螯合剂从紧密结合钙中将钙离子移除能力间接作用。药物吸收和食物第22页2.4.4.药品与饮食对胆汁成份结合药品结合、络合物和微团螯合，包含胆汁酸相互作用，可降低肠管中有效药品浓度并降低吸收。药品和营养物质成份相结合通常是指药品和场内营养物质同时服用时出现情况。药物吸收和食物第23页2.4.5.饮食对首过消除影响葡萄柚汁对几个药品口服生物利用度临床显著影响将饮食成份对药品首过消除影响提升到食物影响研究最前沿。药物吸收和食物第24页2.4.5.1.首过代谢饮食可能影响肠和肝首过代谢。肠道和肝脏中其它药品氧化酶可能会受到营养物质摄入影响。药物吸收和食物第25页2.4.5.2.肠道对药品外排渗透性限制当前研究显示P-糖蛋白（P-gp）-介导药品外排是限制一些化合物肠道渗透性原因之一，并引发了营养物质对此消除通路影响深入研究。药物吸收和食物第26页有证据表明，药品代谢物是肠道外排底物，有些人提出肠道代谢及肠道介导黏膜外排在肠道药品消除中是连接一起过程。药物吸收和食物第27页2.4.6.饮食影响与区段依赖性吸收许多药品含有脂溶性在经过小肠和大肠中足以促使产生高渗透性。然而对于一些化合物来说，肠道吸收和消除在整个小肠中可能是不均匀或甚至不是一个连续过程。药物吸收和食物第28页2.4.7.食物对内脏血流影响就像营养物质对区段依赖性药品吸收影响可能改变药品向首过消除位点运输速率一样，能够预测饮食对内脏血流影响可改变药品首过消除速率和可能消除程度。药物吸收和食物第29页3.临床证据沙奎那韦是第一个上市HIV蛋白酶抑制剂。尽管其口服生物利用度仅5%，但这类药品治疗HIV需求促成该药被同意上市。实际上，此药溶解度低和首过代谢高。第三个上市这类化合物是茚地那韦，当与食物同服时，其生物利用度降低。药物吸收和食物第30页4.实际问题及调整饮食几点思索饮食与服药经常是一致，因为习惯上饮食能够提醒患者按时服药。有时为了最大程度降低药品胃肠道副作用，也可能会有意在进餐时服药。药品和食物同服或时间靠近可能会造成药品总吸收率和吸收程度显著增加或降低，有事这么服药方式可能会使药效降低或造成副作用。药物吸收和食物第31页另首先，当吸收率和吸收程度改变造成副作用减低或药效增加时，药品与食物同服适合情合理，普通也是被推荐。药物吸收和食物第32页4.1.药品分类和食物影响4.1.1.生物利用度因为食物对药品成份生物利用度影响强度或方面极难预测，也因为管理机构要评定这种改变临床意义，提议对全部新化学实体，不论他们属于那种分类，都进行食物-影响研究。药物吸收和食物第33页生物药剂分类系统类别溶解度渗透性举例Ⅰ高高对乙酰氨基酚Ⅱ低高苯妥英Ⅲ高低西咪替丁Ⅳ低低两性霉素B药物吸收和食物第34页4.1.2.生物等效性人们希望制剂原因对Ⅰ类药品制剂生物利用度产生较小作用，因为该类药品能够在较广pH范围环境中快速溶解，而且药品吸收很快。对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类药品，辅料或辅料间相互作用以及食物造成肠道生理改变可能是因为食物影响产生，因而可能影响生物等效性实例。药物吸收和食物第35页4.2.食物对控释制剂作用4.2.1.生物利用度不一样于常规即释成份，控释制剂（ModifiedReleaseFormulations）是经过特殊设计产生，成份和生产变量控制了药品从剂型中释放速率。结果，这些原因可能会在测定饮食-影响生物利用度研究结果中其关键作用，不论药品属于哪个BCS分类。药物吸收和食物第36页4.2.2.生物等效性已经证实同一药品各种不一样控释剂型可展现出不一样食物影响。当开发新控释制剂时，证实药品在禁食和进食状态下生物等效性很关键。药物吸收和食物第37页4.3.饮食调整研究假如饮食和服药同时进行可造成临床效果显著影响，这类药品就需要在临床试验研究中进行合理设计。药物吸收和食物第38页4.4.饮食影响生物利用度及进食状态生物等效性研究指南研究设计变量对于食物影响生物利用度研究结果是最主要。药物吸收和食物第39页4.4.1.对速释药品提议对于INDs和NDAs，该指南推荐全部新化合物实体在IND阶段都需要进行食物影响生物利用度研究。对于ANDAs，除了在禁食状态下将ANDA剂型与RLD作对比进行生物等效性研究，在进食状态下全部口服速释药品也需要进行该项研究。药物吸收和食物第40页4.4.2.对控释药品提议该指南提议，对全部控释剂型，都需要进行食物对NDAs生物利用度影响研究和对进食状态下ANDAs生物等效研究。药物吸收和食物第41页4.4.2.1.普通设计不论是速释还是缓释药品，对于食物影响生物利用度研究，该指南提议采取随机，平衡，单剂量，两种治疗状态，两个阶段，两种次序交叉设计。药物吸收和食物第42页4.4.2.2.受试者选择食物影响药品生物利用度和进食后生物等效性研究，都能够在普通人群健康志愿受试者中进行选择。假如鉴于安全考虑，为了应对健康收拾着不登记情况，在患者身上进项研究也是适当。药物吸收和食物第43页4.4.2.3.剂量强度通常情况下，药品上市最高强度应该在食物影响药品生物利用度研究和进食后生物等效性研究中进行测试。药物吸收和食物第44页4.4.2.4.试验食品FDA推荐高脂肪（约占食物总热量含量50%）和高热量（约800-1000cal热量）食物用于食物影响药品生物利用度研究和进食后生物等效性研究。药物吸收和食物第45页4.4.2.5.给药空腹治疗：过夜禁食最少10小时后，受试者用240ml（8盎司）水服用此药。服用后最少4小时不进食。受试者可依据需要喝水，但服药前及服药后1小时不喝水。在每次研究期间，受试者应该按预定相同时间，使用标准食物。药物吸收和食物第46页进食治疗：过夜禁食最少10小时后，受试者应该在给药之前半小时开始进食。受试者用餐时间应该在30分钟或更少时间内：不论怎样，药品应该在进餐开始30分钟之后服用。药品用240ml（8盎司）水服用。服药后最少4小时不进食。可依据需要喝水但服药前及服药后1小时不喝水。在每次研究期间，受试者应该按预定相同时间，使用标准食物。药物吸收和食物第47页4.4.2.6.样本采集在进食和禁食治疗期间，应该从受试者身上搜集同时生物液体样本，通常是血浆，以描述母体药品完整血浆浓度-时间曲线图形。测量血浆中其它部分如活性代谢物也是可取。药物吸收和食物第48页4.4.2.7.数据分析食物影响药品生物利用度研究可能是探索性和描述性，或者药品提供者可能试图用食物影响生物利用度研究来完成使用说明书。药品应用方案和药代动力学参数应该从试验药品和阳性药品食物影响生物利用度研究和进食状态生物等效性研究所得到浓度-时间曲线中取得：药物吸收和食物第49页浓度-时间曲线下总暴露（药品浓度）或总面积（AUC0-inf，AUC0-t）峰暴露（Cmax）（即最大血液中药品浓度）峰暴露时间（Tmax）（从给药开始到抵达最大血药浓度时间）缓释剂（假如有话）延迟时间（tlag）终点消除半衰期（t1/2β）其它相关药代动力学参数药物吸收和食物第50页5.有食物影响说明药品食物影响生物利用度研究所揭示食物对药品影响结果，应该进行临床相关评定，而且在药品包装说明书中加以适当描述。药物吸收和食物第51页惠妥滋（Videx）说明书信息VIDEX®（双脱氧腺苷）维生素咀嚼片/泡腾片VIDEX®（双脱氧腺苷）冲剂VIDEX®（双脱氧腺苷）儿科冲剂剂量和使用方法全部惠妥滋配方应空腹服用，餐前最少30min或餐后2h服药药物吸收和食物第52页福善美（Fosamax）说明书信息FOSAMAX®（二磷酸钠盐）片剂剂量和使用方法福善美应该在天天第一次饮食、饮料或药品之前，最少一个小时服用，只能用淡水服用。其它饮料（包含矿泉水）、食物、或一些药品有可能降低福善美吸收。服药后不足30min或将福善美与食物、饮料（纯净水除外）或其它药品同服，将经过降低其体内吸收从而降低福善美效果药物吸收和食物第53页Re