药剂学包合物专家讲座

第十七章包合物制备技术药剂学包合物专家讲座第1页一、概述1.定义：包合物（inclusioncompound/complex）：一个分子被全部或部分包合于另一个分子空穴结构内而形成特殊复合物。（a）整个分子包合（b）部分包合包合物示意图药剂学包合物专家讲座第2页包合技术：

一个主体分子（含有空穴结构）包合另一客体分子（药品）形成包合物（分子胶囊）技术。药剂学包合物专家讲座第3页2.组成：主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）含有包合作用外层分子称为主分子;被包合到主分子空间中小分子物质，称为客分子。主分子为包合材料，含有较大空穴结构，足以将客分子(药品)容纳在内，形成份子囊。药剂学包合物专家讲座第4页3.特点：1）调整释放速率、提升溶解度、生物利用度2）液体药品固体化（增加稳定性）、预防挥发性成份挥发3）掩盖不良气味、降低药品刺激性与毒副作用药剂学包合物专家讲座第5页药剂学包合物专家讲座第6页二、包合材料(环糊精及其衍生物)

(一)环糊精（cyclodextrin，CD）

淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到环糊精葡萄糖转位酶作用后形成产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CD，最惯用为β-CD。药剂学包合物专家讲座第7页1.环糊精分子结构药剂学包合物专家讲座第8页项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678Mr97211351297分子空洞内径0.47-0.53nm0.60-0.65nm0.75-0.83nm空隙深度0.79nm0.79nm0.79nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,20℃）14518.5232结晶形状（从水中得到）针状棱柱状梭柱状2.三种CD基本性质药剂学包合物专家讲座第9页3.β-CD特征：空穴内径适合药品包合4.β-CD包合优势：1）包合性好（空间结构决定）2）毒性小（可水解成葡萄糖）3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）药剂学包合物专家讲座第10页5.环糊精包合物结构环糊精包合物可能主要有以下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下列图。药剂学包合物专家讲座第11页药剂学包合物专家讲座第12页(二)

β-CD衍生物（亲水性衍生物）羟丙基（HP-β-CD）：呈无定形，极易溶于水。甲基（M-β-CD）：葡萄糖基

——降低溶血性，可注射。药剂学包合物专家讲座第13页三、包合作用影响原因1.包合原理：物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用，主要是一个物理过程。形成条件：主要取决于主分子和客分子立体结构和二者极性。包合物稳定性，依赖于两种分子间vanderWaals引力强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几个作用力协同作用。药剂学包合物专家讲座第14页2.影响原因：主客分子结构和性质主客分子大小、客分子极性影响主客分子百分比(非化学剂量关系)包合条件包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥过程工艺参数均可影响包合效率。药剂学包合物专家讲座第15页四、惯用包合技术

包合干燥分离包合物制备过程饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法药剂学包合物专家讲座第16页1）饱和水溶液法（重结晶、沉淀法）β-CD饱和溶液＋drug（or其溶液）→搅拌→适当方法使包合物析出（降温、浓缩等）→沉淀→洗涤→干燥

（t>30min；T：30～60℃）注：a.如难溶性药品，可加适当有机溶剂溶解。

b.可能有部分药品残留在溶液中，使包合率偏低。药剂学包合物专家讲座第17页2）研磨法（多小试，工业生产采取胶体磨）

工艺：β-CD+水（2－5倍）+药品（或溶液）→研磨（至糊状）→低温干燥→洗涤→干燥。3）超声法工艺：β-CD饱和水溶液+药品（或溶液）→超声→过滤→洗涤→干燥。药剂学包合物专家讲座第18页4）冷冻干燥和喷雾干燥法工艺:包合→冷冻干燥或喷雾干燥适于易溶于水、热敏药品；包合物溶解性好，可注射适于难溶、疏水性、对热稳定性药品洗涤过程作用：除去未包合药品洗涤溶剂应适当，不然包合率下降药剂学包合物专家讲座第19页五、固体分散体、包合物物相判定药剂学方法:溶解度、溶出速率法等物理学方法:

热分析法(DAT和DSC)、X-射线衍射、红外光谱法、核磁共振波谱法等药剂学包合物专家讲座第20页水飞蓟素药品和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线

1.溶解度及溶出速率测定水飞蓟素固体分散体物理混合物原料药药剂学包合物专家讲座第21页相溶解度法一定温度下，测定药品在不一样浓度CD溶液中溶解度绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。药剂学包合物专家讲座第22页2.热分析法（结晶性分析）

热分析法是基于结晶性药品在熔化过程中吸热来对其结晶程度进行定性或定量分析。经环糊精包合（固体分散体）后，药品结晶度下降或消失，其熔点处结晶吸热峰在热分析图谱上消失或减弱。惯用差示热分析法和差示扫描量热法两种

药剂学包合物专家讲座第23页a．差热分析1）定义差热分析（DTAdifferentialthermalanalysis）是使试样和参比物在程序升温或降温相同环境中，测试二者温度差（△T）随温度（或时间）改变关系。2）原理

在DTA曲线中，纵坐标为试样与参比物之温差△T，横坐标为温度T或控温时间（t）。因参比物在试验温度范围内不发生任何物理或化学改变，故温度与系统温度一致，样品放热或吸热产生温度上升或下降，与参比物之间温差改变造成DTA曲线偏离基线而形成峰。普通沿坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。峰面积与样品量和热量改变成百分比。

药剂学包合物专家讲座第24页药剂学包合物专家讲座第25页3）应用在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引发温差改变，从而能够经过差示方法来检测。用于固体分散体时，主要测试其有否药品晶体吸收峰，或测量其吸收峰面积大小并与物理混合物比较，可考查其药品在载体中分散程度。药剂学包合物专家讲座第26页举例：硝苯地平NFP固分散体DTA测试如图，曲线(c)上，176℃有吸收峰，是NFP熔融峰；曲线(d)上，65℃处有吸收峰为水溶性材料熔融峰;曲线(e)上，200℃内没有锐峰；曲线(a),(b)均在65℃处出现熔融峰，而没有NFP在176℃处特征峰，其原因可能是在固体分散体中NFP结晶被抑制；显示水溶性材料熔融峰，而不显示NFP熔融热效应过程。药剂学包合物专家讲座第27页b．差示扫描量热法差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降温相同环境中，用赔偿器测量使二者温度差保持为零所必须热量对温度或时间依赖关系。DSC热谱图横坐标为温度T，纵坐标为热量改变率dH/dt，得到dH/dt—T曲线中出现热量改变峰或基线突变温度与测试物转变温度相对应。药剂学包合物专家讲座第28页药剂学包合物专家讲座第29页由DSC曲线可知，布洛芬有两处吸热峰，第一个吸热峰在75.5℃，为布洛芬熔点峰。第二个吸热峰在209℃，为布洛芬蒸发峰，PVPDSC曲线只显示一个吸热峰，为PVP中水分蒸发，布洛芬—PVP共沉淀物DSC图中，药品原来两个吸热峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在药品结晶，药品可能与PVP形成络合物。药剂学包合物专家讲座第30页间尼索地平固体分散体DSC图原料药泊洛沙姆固体分散体物理混合物药剂学包合物专家讲座第31页图丙硫米唑HP－CD包合物DSC图谱a为丙硫米唑原料；b为HP-CD；c为丙硫米唑与HP-CD物理混合物；d为丙硫米唑与HP-CD1：1投料、经共沉淀法制备包合物；e为丙硫米唑与HP-CD1：1投料、经冷冻干燥法制备包合物。药剂学包合物专家讲座第32页

3.X射线衍射法―晶体特征衍射峰消失，生成无定形或非晶态物

判别固体分散体时，比较药品、载体、药品与载体物理混合物和固体分散体X-射线衍射图谱，可确切了解药品结晶性质及结晶度大小。若有药品晶体存在，则在衍射图上就有这种药品晶体衍射特征峰存在。

物理混合物衍射图谱是各组分衍射图谱简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药品在包合物（固体分散体）中以无定形状态存在，药品结晶衍射峰消失。药剂学包合物专家讲座第33页吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为EudragitE-100)EudragitE-100SD（1:3）原料药物理混合物SD（1:1）药剂学包合物专家讲座第34页药剂学包合物专家讲座第35页4.红外

比较药品包合前后在红外区吸收特征，依据吸收峰改变情况，假如吸收峰降低，位移或消失，说明药品与环糊精产生了包合作用，并有利于确定包合物结构。主要应用于含碳基药品包