无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件

无菌制剂质量风险控制和验证技术学习交流材料

1培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第1页无菌药品GMP

检验关键点

2培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第2页无菌药品概念和分类概念：无菌药品是要求没有活体微生物存在药品，也就是法定药品标准中有没有菌检验项目标药品。最终灭菌无菌药品分类：非最终灭菌无菌药品3培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第3页无菌药品生产方法选择依据药品品种及工艺开发，无菌药品首选方法是最终灭菌，确保药品无菌特征。当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。因为热不稳定性，应决定使用一个替换方式：除菌过滤/无菌生产。4培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第4页国内注射剂生产缺点对灭菌认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺可行性忽略工艺可行性，盲目跟风报批原料药杂质控制不严格忽略产品安全性5培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第5页无菌药品生产中污染起源人员在管理到位、设备自动化程度高、人员素质高企业，其人员污染率大于70%水源性微生物多为G-，是内毒素起源空气中微生物多为G+，可能形成芽孢使其耐热性增加6培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第6页无菌药品生产特殊要求关键区域和关键表面关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露环境区域关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触表面生产环境：通常在100级洁净区或万级下局部100级洁净区操作人员：依据工艺要求环境要求，穿洁净工作服或无菌工作服原料及内包装材料：进入无菌区前应依据材料性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应为万级，非最终灭菌药品无菌原料药内包装材料最终处理后暴露环境应为百级或无菌万级下局部百级7培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第7页无菌药品生产特殊要求惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品均应经除菌过滤到达无菌状态生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离线清洗和灭菌清洁工具：无菌药品生产环境中各种表面清洁中使用器具工具，应能依据工艺要求有效清洁灭菌或消毒处理消毒剂：应能有效除菌或其它处理办法8培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第8页无菌药品生产特殊要求无菌操作区内部应设置清洗间和带水池洁具间清洁用具应定时清洗或消毒无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作万级区应防止设置水池、地漏9培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第9页设备检验关键点适合用于产品生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采取密闭系统合理布置和安装关键参数控制和统计仪校准设备确实认、维护和维修设备清洁、消毒或灭菌共用设备应由预防交叉污染办法10培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第10页工艺用水检验关键点水处理设施及其分配系统设计、安装和维护应能确保供水到达适当质量标准注射用水生产、贮存和分配方式应能预防微生物生产比如在70℃以上保温循环水源、水处理设施及水电化学和生物学污染情况定时监测，必要时还应监测内毒素。检测结果以及采取纠偏办法应统计归档11培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第11页配制工序检验关键点操作区设置和洁净度级别配料处方称量操作称量统计预防交叉污染办法12培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第12页配制区域洁净度设置应单独设置，注意称量区空气流向，预防粉尘扩散应依据产品特征设定对应洁净度级别欧盟GMP要求：原辅料和大多数产品准备/配制最少在D级区进行微生物污染风险比较高，如轻易长菌、不在密闭系统内进行配制产品，配制应在C级区进行13培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第13页过滤工序检验关键点过滤器安装位置可能情况下应在紧挨灌装点位置通常两只串联，确保可靠性采取无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作区，可经过管道传送过滤器相关信息过滤器完整性试验方法过滤前后完整性试验和统计过滤器更换、消毒或灭菌发觉过滤器出问题后处理14培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第14页无菌灌装检验关键点关键操作区和生产设备无菌灌装用各类物料、器具准备或灭菌处理生产用气体人员无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证最少在线灌装3批合格标准无菌检验样品取样检验时应不能影响正常生产批量（瓶）3000475063007760允许染菌量（瓶）0≤1≤2≤315培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第15页冻干检验关键点冻干产品包装形式、装量冻干产品装载方式、数量冻干工艺和曲线冻干工艺验证冻干产品进出冷冻干燥室操作冻干机灭菌最好是在线灭菌方式，湿热灭菌氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全冷冻干燥室灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌灭菌程序验证应采取生物指示剂冷凝器应灭菌灭菌有完整统计16培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第16页冻干检验关键点冻干机关键参数控制和统计仪表校准冷冻速率隔板温度产品温度冷凝器温度和真空度冷冻干燥室真空度管路连接冻干统计17培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第17页灭菌工艺检验关键点生产环境和待灭菌产品中含有微生物种类和数量研究和监控待灭菌产品包装形式、装载方式和数量灭菌工艺条件灭菌设备关键参数控制和统计仪表校准设备维护和维修灭菌统计灭菌工艺验证选取生物指示剂热分布试验、找出最冷点无菌检验样品取样18培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第18页灭菌工艺验证必要性灭菌产品无菌确保不能依赖于最终产品无菌检验，而是取决于生产过程中采取合格灭菌工艺，严格GMP管理和良好无菌确保体系灭菌工艺验证时无菌确保必要条件灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产19培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第19页国内企业灭菌工艺验证缺点无包装规格无装载方式未对每一个产品每一个包装规格每一个装载方式进行验证采取留点温度计监测温度无温度探头校准统计验证灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件达不到无菌确保水平10-6生物指示剂使用不规范20培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第20页无菌检验关键点取样计划无菌灌装产品于批开始、结束以及重大故障调整后取样天天灌装产品应分别进行无菌检验最终灭菌产品从最冷点取样不一样灭菌柜灭菌产品应分别进行无菌检验连续工艺产品连续单个灭菌，一批时间不应超出二十四小时取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法21培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第21页无菌检验关键点环境监控样品表面消毒处理阳性结果调查和处理无菌检验所用设备及环境微生物监控结果回顾检验过程中，发觉有可能引发微生物污染原因阴性对照菌生产情况供试品种生长微生物经判定后，确证是否因检验中所用物品和/或无菌操作技术不妥引发要有调查程序和统计22培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第22页物料检验关键点物料质量标准依据产品特征、用途和哦那个已设定物料质量标准应符合注册同意要求物料起源物料取样和检验物料供给商审计物料供给商变更23培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第23页人员检验关键点人员培训人员卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员工作服无菌操作24培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第24页无菌制剂质量风险管理

25培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第25页相关风险几个术语风险：是危害发生可能性及其危害程度综合体风险管理：即系统应用管理方针、程序实现对目标任务风险分析、评价和控制风险控制:即制订减小风险计划和对风险减小到执行，及执行后结果评价26培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第26页药品生命周期中风险管理研究临床前临床上市生产、销售GLP

GCPGMPGDP安全有效质量27培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第27页风险管理标准风险管理评定最终目标在于保护患者利益质量风险管理实施力度、形式和文件要求应科学合理，并与风险程度相匹配28培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第28页风险管理应用程序

开始风险管理程序风险确认风险分析风险评定风险管理结果事件回顾风险消减风险接收风险信息交流风险评定工具风险评定风险控制风险回顾不接收29培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第29页风险管理过程

风险评定对危害源判定和对对接触这些危害造成风险分析和评定1）什么时候犯错2）犯错可能性有多大3）结果是什么（严重性）1）风险是否在接收水平以上2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间适当平衡点是什么4）做为判定风险控制结果而被引入新风险是否处于受控状态制订降低和/或接收风险决定风险控制决定制订人及其它人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理过程结果应结合新知识与经验进行回顾风险通报风险回顾30培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第30页质量风险评定风险评定是基于对危害发生频次和危害程度这两方面考虑而得出综合结论，评定结果需要量化。发生可能第一级：稀少（发生频次小于1次/）第二级：不太可能发生（发生频次1次/）第三级：可能发生（发生频次1次/5年）第四级：很可能发生（发生频次1次/1年）第五级：经常发生（几乎每次都发生）严重程度第一级：可忽略第二级：微小第三级：中等第四级：严重第五级：毁灭性风险指示值=危害严重性×危害发生频次指数值31培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第31页生产中质量风险管理验证使用最靠近极端情况来确定核实、确认和验证工作范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键步骤和非关键步骤加以区分生产过程中取样和检验评定生产过程中控制检验频率和程度结合参数和实时释放来评定和过程分析技术使用提供依据32培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第32页试验室控制和稳定性研究中质量风险管理稳定性研究结合ICH其它指导标准来确定由贮存或运输条件差异带来对产品质量影响超标结果在超标结果调查期间，确定可能根本原因和纠正办法再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料储存和测试是否足够进行评定33培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第33页注射剂生产风险分析内源性影响原因系统设备工艺过程物料和中间体质量外源性影响原因人员34培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第34页无菌制剂微生物污染风险评定第一步：风险评定影响原因：物料、器具，每个生产步骤地操作，环境，中间产品存放……风险分析：各原因风险程度怎样风险评价：确定主要风险第二步：风险控制第三步：定时回顾35培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第35页验证管理

36培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第36页什么是验证证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能到达预期结果有文件证实一些列活动37培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第37页验证目标规范要求提供高度质量保障生产过程稳定性、可靠性一个符合其预期规格和品质属性产品38培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第38页验证带来好处提升生产率降低产品不合格率降低返工降低生产过场中检验工作降低成品检验工作降低客户投诉发生工艺过程中出现偏差能够快速得到调查工艺生产技术能被更加快转借生产和检验设备维修保养较为方便提升人员对过程了解程度产品质量得到有效控制39培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第39页验证步骤验证主计划验证方案验证过程实施验证汇报验证工作同意（质量确保部门同意）40培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第40页惯用验证项目设备验证工艺验证清洁验证检验方法验证计算机验证41培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第41页验证方法适用性选择预验证：正式投产前质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并到达设定要求验证。新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌装等）变更必须采取预验证有特殊质量要求产品；靠生产控制及成品检验，不足以确保主要性工艺或过程；产品主要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾验证工业或过程42培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第42页验证方法适用性选择同时验证：指生产中在某项工艺进行同时进行验证。用实际运行过程中取得数据作为文件依据，以此证实该工艺到达预期要求。特殊监控条件下试生产对所验证对象有相当经验及把握情况下采取采取同时验证应具备条件有经过验证检验方法，其灵敏度、选择性等很好生产及监控条件比较成熟，取样计划完善对所验证产品或工艺已经有相当经验及把握注意：可能会给产品带来风险，应慎用43培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第43页验证方法适用性选择回顾性验证：指以历史数据统计分析为基础，意在证实正常生产工艺条件下适用性和可靠性验证。以积累生产、检验和其它相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制全过程、证实其控制条件有效性应具备条件足够连续合格生产批次生产数据批次数普通含有20个以上数据有足以进行统计分析检验结果，且检验方法已经过验证有完整批统计相关工艺变量是标准44培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第44页验证方法选择类型验证策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（主要）预验证最正确最正确不适用仍属最正确可能要求过严最正确同时验证推荐适用有令人信服数据可接收假如变更较小，且不影响关键原因能够使用，极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否一著名企业要求45培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第45页已验证后状态保持预防性维护保养校验变更控制工艺情况控制产品年度回顾再验证周期性再验证（生产一定周期后）变更后再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更）46培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第46页设备验证

47培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第47页设备验证目标和控制范围目标用来验证设施及设备能到达设计要求及要求技术指标，符合生产工艺要求，确保所生产产品到达并超出质量标准，从设备方面为产品质量提供确保范围设施、设备环境维护48培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第48页验证步骤

URSIQOQPQ提出设备要求确认系统和设备存在，而且按要求设计安装确认设备、系统在要求范围内稳定运行不带产品、空车或模拟运行实际运行状态下进行预防维修计划润滑程序计划设备操作SOP设备清洁SOP批统计相关文件验证特征49培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第49页洁净室验证

50培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第50页验证内容空调系统HeatingVentilationandAirCondition(HVAC)洁净室及相关部件墙板、地面、天花板、门、灯具、地漏等监控系统51培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第51页参考规范国家标准GB50073-《洁净厂房设计规范》国家GMP《药品质量管理规范》美国FDA颁布CGMP,针对在美国上市产品管理欧盟GMP（1997）附录一“无菌药品生产”世界标准化组织颁布ISO/TC209企业内部SOP针对规范应有详细洁净度验证要求每个阶段验证包含测试项目验证活动组织对于项目而言，能够起草洁净度验证主计划52培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第52页验证流程遵照生命周期法则VMPHVAC/FDSDQIQ/OQCleanroom/FDSDQIQPQVMPURS53培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第53页灭菌柜验证

54培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第54页验证流程遵照生命周期法则FDSDQURSFATIQPQSATOQ55培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第55页验证参考资料GMP规范和药典要求（灭菌时间、温度、F0）药品生产验证指南Draft#12INDUATRIALMOISTHEATSTERILIZATIONINAUTOCLAVECYCLEDEVELOPMENT,validationandroutineoperationPDAtechnicalmonographNo.1-revisionNovemberHTM1020要求，针对纯蒸汽测试56培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第56页性能确认-PQ前提条件IQOQ完成程序及装载预测试完成纯蒸汽PQ第一第二阶段完成压缩空气PQ完成验证仪器确实认完成SOP完成，所用程序和装载方式人员培训完成全部测试材料准备完成57培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第57页性能确认-PQ主要测试项目对于每一个装载重复3次空腔体温度分布最小装载温度分布最大装载温度分布中间装载温度分布（依据实际情况）微生物挑战试验性能测试BD测试包测试（天天）泄漏率测试（定时进行）AirDetetor测试58培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第58页灭菌验证一些要求对于大容量瓶子，热电偶在瓶子中位置必须进行确认假如采取替换物质进行PQ，必须进行替换品和正式品德等同性测试必须确定产品灭菌接收标准F0范围对于搜集数据，必须进行及时分析、总结59培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第59页灭菌柜再验证灭菌程序和装载发生改变后，必须进行再验证灭菌柜使用一定周期后，必须对程序和装载进行再次确认，通常为一年再验证策略是列出程序和装载列表，有选择地对关键装载进行再验证60培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第60页工艺验证

61培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第61页工艺验证十大标准ThepeocessisreadyforvalidationValidtiondonotexperimentHaveclearobjectivesandscopeExamineandunderstandtheprocessAgreecriticalprocessparametersEstabishnumberofbatchestobetestedAgreesamplingplanAgreeresponsibilitiesDefineresponsibiliesDiscussyourproposal62培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第62页Isitreadyforvalidation有完善操作说明书分析方法经过验证关键检测仪器经过校验生产设备设施/公共服务系统经过验证现场有SOPs￥Batchsheets操作人员已培训，并取得对应素质试验性工作完成63培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第63页Vlidationdon’texperiment验证目标在于建立工艺一致性相关工艺必须进行良好定义相关工艺必须是稳定64培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第64页Haveclearobjective确定验证起点和终点确定验证对象和范围65培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第65页Understandtheprocess整个工艺分成几个阶段每个阶段需要到达那些目标怎样对目标进行衡量影响过程结果原因66培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第66页AgreethecriticalprocessParameters关键工艺参数：影响关键工艺属性参数关键工艺属性：产品能够量化属性，这个属性将会影响产品安全、有效取得相关参数路径进行新产品研发部门以往生产加工经验厂房、设备设施相关参数67培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第67页AgreethecriticalprocessParameters工艺应经受恶劣条件挑战，以证实工艺实用性恶劣条件应该是实际中能发生情况一些恶劣条件或者挑战性试验应试验前试验条件下完成，或者在OQ/PQ阶段完成用风险评定方法确定最差条件68培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第68页Estabishvalidationbatch全部品种和规格必须进行验证验证批次量应与商业批相同或含有等同行69培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第69页AgreeSamplingPlan取样数目取样地点取样方式取样工具样品规格样品标签样品贮存70培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第70页AgreeTestingPlan普通采取加强取样点方式应最少涵盖未来例行检验范围可接收标准必须是：清楚明了可操作性强条理清楚相关性强71培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第71页Defineresponsibities谁进行取样谁检测样品谁汇报结果谁撰写相关汇报提议按照职责不一样建立对应职责权限72培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第72页变更控制验证所标明只是验证当初一个状态验证状态保持需要经过变更控制来实现验证状态改变普通作为变更控制一部分进行评定如有规范变更控制及产品评价‘则不需要再验证73培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第73页再验证普通使用频率比较低仅仅适合用于一些成熟产品发生以下情况时需要进行再验证重复发生无原因产品质量偏差在回顾性总结文件中发觉不良趋势通常以信息回顾形式表达，回顾范围包含分析数据，工艺参数，设备情况74培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第74页湿热灭菌工艺微生物学验证

75培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第75页无菌工艺和灭菌工艺比较无菌生产工艺局限SAL通常为10-3～10-6影响原因多最终灭菌工艺优点SAL≤10-6生产中可变原因少，出现偏差概率低几乎能杀灭产品中微生物76培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第76页湿热灭菌工艺研发合确认灭菌工艺验证工艺研发阶段工艺确认阶段方法设计装载类型工艺类型工艺开发性能确认连续控制非产品特异性灭菌（过分杀灭法）产品特异性灭菌工艺蒸汽不可透过型物品（液体型）蒸汽不可透过型物品饱和蒸汽型预真空式重力式空气超压型蒸汽/空气混合方式过热水方式确定参数升温阶段保温阶段降温阶段物理学方法温度分布热穿透生物学方法日常放行工艺评价系统适用性再确认变更控制77培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第77页最终产品无菌标准批检不合格率、实际污染率和取样量之间相互关系取样量实际污染率0.1151015100.010.090.40.660.8200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9578培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第78页实现无菌要求标准伎俩热稳定性产品（过分杀灭）美国产品灭菌工艺F0值不低于12分钟欧盟121℃×15分钟，可取用其它方式，但效果等同热敏感性样品控制产品在灭菌前段带菌量产品灭菌工艺F0不低于8分钟79培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第79页灭菌程序开发和设计依据灭菌前带菌量进行设计基于对灭菌前产品所含微生物耐热性和数量以及该品热稳定性灭菌后污染概率低于10-6过分杀灭法基于工艺程序能杀灭愈加耐热微生物，而且加上一定安全系数理论上对生物指示剂孢子杀灭能力到达10-12将二者结合兼顾产品热稳定性和无菌要求80培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第80页灭菌效力测定生物学伎俩用特定生物指示剂作为微生物制剂用数据直接反应灭菌效果有时可取代物理伎俩不足较难进行统计学分析物理/数学伎俩用F0作为评价标准准确测定热分布和热穿透情况便于计算不一样灭菌条件下灭菌效果便于统计分析81培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第81页灭菌工艺验证确认（IQ、OQ)灭菌设备运行符合设计要求验证（PQ)产品灭菌程序有效性和主要性评定灭菌时产品可能发生改变给灭菌效果带来影响82培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第82页热力灭菌基本规律在一定温度下微生物数量对数值和灭菌时间线性关系灭菌时间微生物数量对数值83培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第83页耐热参数——DD——一定温度下，将微生物杀灭90%所需要时间（timefordicinalreduction）LgN0LgNtLgCFUt时间（分钟）DLgN0-LgNt=kt/2.303=t/D84培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第84页耐热参数——D测定方法DirectEnumerationMethod（直接计数法）又称为SurvivalCurveMethod（残余曲线法）FrectionNegativeMethod（阴性分数法）Spearman-Karber（史丕曼-卡伯法）Stumbo，Murphy，andCochranMethod85培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第85页耐热参数——ZZ——指当某种微生物D值下降或上升一个对数值时，其温度应升高或降低度数LgD温度ZZ=（T1-T2）/（LgD2-LgD1）86培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第86页F0定义F0——在某特定温度下所产生灭菌效果与在121.1℃下相等时所需要灭菌时间100℃t温度87培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第87页F0其意义用于评价热灭菌工艺对微生物杀灭效果可用于比较不一样温度下灭菌效果可用生物学方法测定，也能够用数学方法测定F0=D121.1×（LgN0-LgNt）F0=10(T-121.1)/Zdt生物学物理学88培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第88页生物指示剂验证过分杀灭工艺选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应生物指示剂（B.stearthermophilusATC7953被视为标准菌株D121.1=1.5分钟，单位数量10-5～10-6个孢子）生物指示剂与温度探头并列在同一位置（10～20支）按要求条件培养生物指示剂对生物指示剂用培养基进行促生长检验进行阳性对照试验全部经受挑战试验样品均呈阴性89培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第89页非过分杀灭工艺选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应生物指示剂生物指示剂耐热性不得低于孢子在对应产品中耐热性不得低于产品中污染菌耐热性用于每次挑战试验全部BI批号必须一致生物指示剂接种量计算生物指示剂验证F0=D121.1×（LgN0-LgNt）90培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第90页非过分杀灭程序日常监控批产品灭菌前含菌量控制与监测建立控制指标，经过对应控制办法来实现对批产品进行监控样品对批产品应含有代表性（灌装前、中、后取样）总需氧菌含量（薄膜过滤法）污染均等耐热性（沸水处理+过滤+TGB培养）一旦污染均等耐热性超出BI耐热性，则需用污染菌对工艺进行验证，验证合格后，相关产品方可放行91培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第91页参数放行指依据对经过验证灭菌工艺进行有效控制、监测和相关文档资料，来代替最终灭菌产品进行无菌检验到无菌评价放行程序美国对湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和辐射灭菌实施参数放行欧洲对湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌实施参数放行92培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第92页参数放行要求参数放行必须得到政府部门同意严格控制和监测灭菌前后产品中微生物污染情况严格控制灭菌工艺必须用指示剂监控每个灭菌批必须有区分已灭菌和未灭菌产品系统容器密封完好性验证93培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第93页

容器密封完好性验证样品准备在生产线上将培养基灌装至产品容器中，并在生产线上完成压塞、轧盖工序经最高温度-F0值组合程序灭菌培养14天，确认无微生物生长确认培养基灵敏度测试用微生物—铜绿假单胞菌ATCC902794培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第94页批产品参数放行前应确认和检验无菌确保相关项目产品完好性灭菌前产品和灭菌釜冷却介质微生物污染水平灭菌指示剂改变情况过滤器完好性试验测试数据灭菌釜已完成计划性预修和常规检验，全部非计划性维修均经无菌确保确保工程师和微生物教授审批全部仪器、仪表均校准灭菌釜经过产品装载确认试验产品灌装量、送往灭菌釜数量、灭菌釜内数量、移出灭菌釜数量、送往包装工序数量和考虑放行数量均处于平衡状态灭菌过程统计经相关人员审核放行95培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第95页无菌工艺验证—培养基灌封试验

96培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第96页为何进行培养基灌封试验无菌生产工艺是制药领域中最难工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大难点降低无菌工艺药品污染风险两项主要办法人员培训无菌工艺验证97培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第97页无菌工艺产品无菌确保每个原因在无菌确保体系中所占比重98培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第98页培养基灌封试验定义使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无据工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”目标证实生产线采取无菌工艺生产无菌产品能力对人员进行资格确认符合cGMP要求通常做法将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作对装有培养基地密闭容器进行培养以检验微生物生长评价结果，确定实际生产中产品污染可能性99培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第99页试验前准备设备确认HVAC（通风系统）确实认设备清洗和消毒灭菌工艺验证湿热、干热灭菌工艺除菌过滤掉验证空气完好性检测容器/胶塞密闭性测试人员培训洁净室环境到达设计要求100培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第100页制订方案应考虑到原因生产线最长运行时间及其造成风险干预次数、类型和次数是否有冻干工序设备无菌装配总人数和所从事工作无菌加入和无菌转移到次数班次更换、暂停和必要更衣无菌设备拆卸和连接环境监测101培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第101页制订方案应考虑到原因生产线配置和运行速度产品重量检验容器/密封系统与无菌操作相关各种特殊要求总标准综合考虑生产线可能造成污染各种原因尽可能模拟实际生产无菌操作可能时，应包含最差条件模拟试验102培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第102页增补性培养基灌封试验变更及其评定对产品或生产线每一个变更，应依据书面变更控制系统进行评定假如经过评定认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品无菌确保水平，则需要进行增补性培养基灌封试验比如，设施和设备改变、生产线配置变动、人员主要变动、环境监控结果异常、容器-胶塞系统变更、停车时间延长、无菌检验结果阳性等103培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第103页试验用培养基和培养温度选择注意事项适应光谱微生物生长，包含细菌和真菌很好澄明度，较小粘度易于除菌过滤惯用培养基：3%大豆胰蛋白肉汤（TSB）厌氧培养基仅在特殊条件下使用培养温度FDA20～35℃，目标值±2.5℃，大于14天；如选择两个温度，则每一温度下最少培养7天，从低温开始PIC20～25℃最少14天，或，先20～25℃下7天，然后30～35℃下7天104培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第104页灌装体积和数量体积每只灌装体积大于总容积1/3，同时，也不能过大应考虑到瓶旋转时，培养基能充分接触容器和密封件内表面，又要确保容器内氧气支持微生物生长数量FDA（＞5000）：假如正常生产批次量小于5000瓶，则培养基灌封最少为实际生产最大量PIC（＞3000）：假如正常生产批次量小于5000瓶，则培养基灌封最少为实际生产最大量105培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第105页灌封时间和批次量控制灌封时间对于初始性验证，应安排在一周内不一样时间进行对于在验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行要涵盖整个实际生产班次批次量控制对于初始性验证，应最少连续成功灌封三个批次对于在验证，应最少成功灌封一个批次106培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第106页冻干制剂对培养基灌封要求冻干制剂从药液除菌过滤或灭菌开始，到完成无菌灌装，进行部分冻干程序，然后轧盖培养基灌封冻干模拟试验容器内灌封好培养基，以半压塞状态装入冻干机冻干机内部分抽真空（500mbar），在室温放置一定时间，不得冷冻用无菌空气破真空（不使用惰性气体），全压塞、轧盖注意：假如所使用容器透明度不高，应将内容物倒出检验107培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第107页培养基灌封试验合格标准FDA（）标准灌封量＜5000瓶时，若有1瓶污染，需彻底调查，并重新验证（3批）灌封量为5000～10000瓶时，若有1瓶污染，视调查结果决定是否需要重新进行1批培养基灌封试验；若有2瓶，必须重新验证（3批），同时彻底调查灌封量＞10000瓶时，若有1瓶污染，需彻底调查；若有2瓶，必须重新验证（3批），同时彻底调查108培训汇报无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件第108页最差条件讨论定义高于或低于正常范围条件程度，与正常生产条件相比有可能造成工艺或生产失败条件储存时间灌封设备和部件、贮罐、无菌物料、药液在实际灌封前能放置最长时间Worstcase：用超出保留时间灌封设备和部件、贮罐、无菌物料参加培养基灌封产品从无菌过