钙通道阻滞剂临床应用进展

钙通道阻滞剂临床应用进展钙通道阻滞剂临床应用进展第1页19741962维拉帕米首次合成硝苯地平问世1967地尔硫卓研发成功CCB发展历程1970s用于治疗心绞痛Fleckenstein提出CCB概念1980s用于治疗高血压1990-1995年发觉CCB一些副作用1995年CCB引发安全性风波心梗、充血性心衰以及死亡发生率↑新一代CCB诞生钙通道阻滞剂临床应用进展第2页心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第3页一、电－机械耦联1.概念心脏基本活动是电活动及机械活动，在每个心动周期中都是电活动在前，机械活动在后，二者相差40~60ms。二者之间关系：（1）电－机械耦联

心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第4页一、电－机械耦联2.电－机械耦联过程（1）间期：40~60ms（50ms）（2）耦联因子：钙离子（3）耦联过程：钙跨膜（电活动）钙火花去位阻效应横桥滑动（机械活动）心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第5页①

钙跨膜

正常时，细胞外Ca2＋浓度是细胞内1万倍。当心肌细胞膜上Ca2＋通道开放时，钙离子将顺浓度差流入细胞内，同时，产生跨膜电活动（除极）心脏电与机械耦联钙跨膜钙通道阻滞剂临床应用进展第6页①

钙跨膜

钙离子顺浓度差流入细胞内，同时产生跨膜电活动（除极）除极复极心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第7页②

钙火花

经Ca2＋跨膜，细胞内游离Ca2＋升高，并产生触发肌浆网将储存Ca2＋瞬间大量释放，最终使细胞内游离Ca2＋升高100倍。肌浆网瞬间释放大量Ca2＋这一过程被形象地称为“钙火花”或“钙瞬变”心脏电与机械耦联Ca2＋瞬间大量释放细胞膜肌浆网Ca2＋Ca2＋兰尼碱受体钙通道阻滞剂临床应用进展第8页②

钙火花

经Ca2＋跨膜，细胞内游离Ca2＋升高，并产生触发肌浆网将储存Ca2＋瞬间大量释放，最终使细胞内游离Ca2＋升高100倍。肌浆网瞬间释放大量Ca2＋这一过程被形象地称为“钙火花”或“钙瞬变”心脏电与机械耦联100倍钙通道阻滞剂临床应用进展第9页③

去位阻效应

心肌细胞收缩亚单位为肌动蛋白和肌凝蛋白，但必须二者接触后产生收缩，舒张期肌钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，称为“位阻效应”。游离大量钙离子将和肌钙蛋白形成复合物，使肌钙蛋白移位，使“位阻效应”消失，这一过程称为“去位阻效应”。形成位阻效应肌钙蛋白移位去位阻效应心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第10页4.横桥滑动

去位阻效应后，肌凝蛋白横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张老年人舒张功效不全原因认为是肌浆网回收钙离子功效下降结果肌钙蛋白移位去位阻效应肌动蛋白移动横桥滑动舒张期肌节心脏电与机械耦联钙通道阻滞剂临床应用进展第11页4.横桥滑动

去位阻效应后，肌凝蛋白横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张心脏电与机械耦联肌动蛋白肌凝蛋白横桥钙通道阻滞剂临床应用进展第12页心脏电与机械耦联

耦联过程：

1）钙跨膜

（电活动）

2）钙火花

3）去位阻

4）横桥滑动（机械活动）钙通道阻滞剂临床应用进展第13页钙通道阻滞剂药理作用钙通道阻滞剂临床应用进展第14页钙通道阻滞剂药理作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用心肌缺血时保护作用血管舒张作用抗动脉粥样硬化作用改进组织血流作用钙通道阻滞剂临床应用进展第15页L型钙通道阻滞剂药理机制L型钙通道—高阈值、高电压激活钙通道。是细胞兴奋时，细胞外钙离子内流主要通道。因二氢吡啶类(DHPS)选择作用于此型通道，故又称DHPS敏感钙通道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。慢反应细胞0相去极化依赖于L型钙通道调控细胞外Ca内流。L型钙通道临床惯用药品：

Ⅰa:二氢吡啶类

Ⅰb：地尔硫卓类

Ⅰc:帕米类

钙通道阻滞剂临床应用进展第16页

L型Ca2＋通道组成钙通道阻滞剂临床应用进展第17页分组组织选择性第一代第二代第三代二氢吡啶动脉>心脏硝苯地平尼群地平硝苯地平缓释/控释非洛地平缓释氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯噻嗪动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓缓释苯烷动脉心脏维拉帕米维拉帕米缓释苯噻嗪/苯咪唑动脉>心脏米贝地尔

Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph钙拮抗剂分类钙通道阻滞剂临床应用进展第18页DHPS：与失活态钙通道亲和力最大，其作用相当于变构酶作用，妨碍失活态通道恢复，使更多通道处于失活态。主要影响钙通道功效状态，不含有频率依赖性。PAAS：与激活态钙通道亲和力最大，即当通道处于激活态时，PAAS从膜内进入孔道与膜内侧位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间内开放次数愈多（自律性愈强，HR愈快），药品进入愈多，阻滞就愈显著。直接阻滞钙通道。含有频率依赖性。钙通道阻滞剂临床应用进展第19页钙通道阻滞剂药理机制对心肌负性肌力作用：

CCB能够阻滞经钙通道钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极情况下，可显著降低心肌收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。钙通道阻滞剂临床应用进展第20页钙通道阻滞剂药理机制对血管平滑肌作用：⑴因为血管平滑肌肌浆网发育较差，血管收缩时所需要Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药很敏感。⑵钙通道阻滞药主要影响小动脉和毛细血管前括约肌，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所以，对静脉无显著扩张作用，对心脏前负荷影响不显著。

钙通道阻滞剂临床应用进展第21页血管舒张机制钙拮抗剂对血管平滑肌作用与心肌不一样。血管平滑肌肌动蛋白和肌球蛋白相互作用包括肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白磷酸化，而MLCK激活需钙调蛋白和Ｃａ2+，当细胞内Ｃａ2+降低时，MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。Ｃａ2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。钙通道阻滞剂临床应用进展第22页负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结0相上升速率、动作电位振幅和4相迟缓除极，因而降低窦房结自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。因减慢心律作用常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速疗效不佳，其中硝苯地平更差。钙通道阻滞剂临床应用进展第23页负性作用机理①窦房结复极过程K+外流↑，最大复极电位更负，达阈电位时间变长；同时4期K+外流↑和If受抑制→自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢②Ca2+通道受抑制→Ca2+内流↓→房室交界区0期上升幅度和速度均减小，传导减慢。③Ca2+内流↓，肌质网释放Ca2+↓→收缩力减弱钙通道阻滞剂临床应用进展第24页钙通道阻滞剂药理效应

地尔硫卓维拉帕米双氢吡啶类心

率↓↓↑—心肌收缩力↓↓↓↓—房室结传导↓↓↓—外周血管扩张↑↑↑↑钙通道阻滞剂临床应用进展第25页钙通道阻滞药对心血管作用比较

硝苯地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力－－－－－－－冠脉流量＋＋＋＋＋＋＋扩张外周血管＋＋＋＋＋＋心

率○，＋＋－－心肌收缩力○，＋○，－○，－房室结传导○－－房室结ERP○－－钙通道阻滞剂临床应用进展第26页心肌缺血时保护作用：心肌缺血时，因为钠泵、钠抑制剂及钙被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引发细胞凋亡和死亡。维拉帕米可降低细胞内钙量，防止细胞凋亡而保护心肌。剂量依赖性抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平>维拉帕米>地尔硫卓，这种特征对缺血心肌可发挥有益保护作用。钙通道阻滞剂临床应用进展第27页心肌缺血时保护作用：冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖机制。这种NO释放作用有利于高血压冠状动脉血流量贮备及微血管结构重建。钙通道阻滞剂临床应用进展第28页血管舒张作用钙拮抗药能够阻滞钙离子内流，能显著舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大输送血管和小阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。钙通道阻滞剂临床应用进展第29页抗动脉粥样硬化作用内皮保护抗动脉斑块形成钙通道阻滞剂临床应用进展第30页CCB含有很好内皮保护机制增加EDRF释放阻止ET介导异常血管收缩降低内皮细胞粘附分子表示降低缺血后内皮细胞通透性钙通道阻滞剂临床应用进展第31页抗动脉粥样硬化作用直接抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞趋化活动，抑制和预防脂质氧化内皮损伤，抑制基质合成，妨碍钙在斑块沉积，增加一氧化氮合成及反抗血小板聚集作用。钙通道阻滞剂临床应用进展第32页抗动脉粥样硬化作用延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗透皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；钙通道阻滞剂临床应用进展第33页抗动脉粥样硬化作用刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引发胞膜损害；降低单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引发内皮功效异常；增强包括去除LDLLDL受体蛋白表示。钙通道阻滞剂临床应用进展第34页

改进组织血流作用抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相可逆性聚集和第二时相不可逆聚集而发挥作用。增加红细胞变形能力，能缩短其直径而顺利经过毛细血管，保持正常血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引发组织血流障碍。钙通道阻滞剂临床应用进展第35页凝血路径

TFVIIaXIIIXXIIa

IXaVIIIaXICa++FP3XIIFibrinogenFibrin

IIaCa++FP3SubendotheliumXIa

Xa

Va

IIa=Thrombin钙通道阻滞剂临床应用进展第36页钙通道阻滞剂临床应用关键点钙通道阻滞剂临床应用进展第37页临床应用适应症钙通道阻滞剂临床应用进展第38页ESH/ESC：CCB优先适应证

优先适应证ESH/ESC指南老年单纯收缩期高血压√√心绞痛√√颈动脉粥样硬化√√妊娠妇女√√左室肥厚×√黑人高血压×√冠状动脉粥样硬化×√JHyperten.;25:1105–87.钙通道阻滞剂临床应用进展第39页CCB临床应用合并支气管炎合并动脉硬化冠心病合并糖尿病合并肾损害盐敏感高血压合并妊娠CCB临床应用钙通道阻滞剂临床应用进展第40页CCB——治疗地位对于Ⅰ期高血压患者，CCB是能够考虑一线用药，对于Ⅱ期高血压患者，CCB属于联合治疗一线用药对于有强制适应症高血压患者，则依据适应症选择CCB——JNC7钙通道阻滞剂临床应用进展第41页CCB——适用人群和慎用禁用人群JNC7适用人群慎用人群禁用人群冠心病高危原因糖尿病ESC/ESH适用人群慎用人群禁用人群单纯收缩期高血压快速型心律失常2度或3度房室传导阻滞心绞痛心力衰竭（二氢吡啶）心力衰竭（维拉帕米/地尔硫卓）LVH颈动脉/冠状动脉硬化妊娠室上性心动过速黑人高血压钙通道阻滞剂临床应用进展第42页钙拮抗剂增添优先适应证

优先适应证ESH/ESC指南老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化钙通道阻滞剂临床应用进展第43页CCB——特殊人群中治疗冠心病：稳定性心绞痛时首选-阻滞剂或长作用钙拮抗剂或ACEI糖尿病高血压：为防止肾和心血管损害，要求将血压降至130/80mmHg以下，所以常须联适用药。首选ACEI或ARB，必要时用钙拮抗剂、噻秦类利尿剂、-阻滞剂——中国高血压防治指南

CCB可治疗雷诺氏综合征和一些心律失常——JNC7钙通道阻滞剂临床应用进展第44页钙拮抗剂安全性再获ESH/ESC必定

与其它降压药品相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有任何绝对禁忌证，是临床使用中最安全一类降压药品绝对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠β阻滞剂哮喘房室传导阻滞（2或3级）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼患者钙拮抗剂（双氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）房室传导阻滞（2或3级）心力衰竭血管担心素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管担心素受体拮抗剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）肾功效衰竭、高钾血症钙通道阻滞剂临床应用进展第45页CCB在心血管疾病治疗中应用钙通道阻滞剂临床应用进展第46页抗心绞痛作用机制：(1)降低心肌耗氧量(钙内流↓→使心肌收缩力减弱，心率减慢)；(2)增加缺血区供血(舒张冠脉)；(3)保护血管内皮功效；(4)保护缺血心肌；(5)抑制血小板聚集。钙通道阻滞剂临床应用进展第47页变异性心绞痛或以痉挛为主心绞痛钙拮抗剂是一线药品，对于变异型心绞痛：地尔硫卓和维拉帕米效果最好。硝苯地平对由冠脉痉挛所引发变异型心绞痛和有ST段抬高不稳定型心绞痛疗效最正确。钙通道阻滞剂临床应用进展第48页劳力型心绞痛

维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平都能部分缓解或降低心绞痛发作次数和强度，并改进患者对劳动耐受能力。钙拮抗药与硝酸酯类药品如硝酸异山梨酯，或β受体阻断药如普萘洛尔适用，可望取得满意效果。对个别劳力型病人，二氢吡啶类药品可因其外周血管扩张作用强，继发交感神经活动增高而加重心绞痛症状。硝苯地平与普萘洛尔适用可防止此缺点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。钙通道阻滞剂临床应用进展第49页

硝酸酯类钙通道阻滞药两药适用心

率↑（反射性）±↑（反射性）血

压

↓

↓↓↓心脏大小

↓○

±↑○心肌收缩性↑（反射性）

↓○静脉舒缩张力↓↑○↓外周血管阻力↓↓↓↓？冠脉阻力↓↓↓↓？冠脉血流量↑↑↑↑侧枝血流量↑↑↑↑？钙通道阻滞药、硝酸酯类及合并应用时血流动力学效应

钙通道阻滞剂临床应用进展第50页心室容量心室压力心率收缩性心内外膜血流比率侧支血流钙通道阻断药+/-↓+/-+/-↑↑β受体阻断药↑↓↓↓↑↑钙通道阻滞剂临床应用进展第51页缓释和长期有效制剂证实能够改进症状和降低心脏不良事件危险性。稳定型心绞痛中能够应用长期有效或缓释制剂，但最好和β受体组滞剂适用。钙通道阻滞剂临床应用进展第52页对于既往有心肌梗死病史和伴有高血压心绞痛

一些小随机对照试验对比，钙拮抗剂和β受体阻滞剂研究结果提醒二者有相同降低心梗和死亡危险、改进心绞痛症状和增加运动耐受时间作用，二者联适用药比单一用药更有用。次外，β受体阻滞剂可减轻二氢吡啶类引发反射性心动过速副作用。钙通道阻滞剂临床应用进展第53页不稳定心绞痛和AMI

不宜应用速效类钙拮抗剂。短效制剂如快速起效心痛定、硫氮唑酮和异博定会增加心梗和死亡危险。一项回顾性分析显示冠心病合并高血压用短效硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，能够使心肌梗死危险性增加31%、63%、61%。一项16个研究荟萃分析显示，用中短效硝苯地平治疗心肌梗死和不稳定型心绞痛患者，死亡率有随剂量增加倾向钙通道阻滞剂临床应用进展第54页抗心律失常作用钙通道阻滞剂临床应用进展第55页心律失常发生机制心律失常发生机制冲动形成异常、冲动传导异常或二者兼而有之。1、冲动形成异常自律性升高：自律细胞动作电位4相Na+内流↑冲动形成：对有自律性细胞，兴奋性改变或内在病变可使自律性受到影响自律性增强：舒张期自动化除极斜率↑异常自律性：心肌缺血、药品电解质紊乱钙通道阻滞剂临床应用进展第56页触发性心律失常特点发生：激动、运动、应激诱发，终止：对异搏定治疗有效，故又称异搏定敏感性心律失常（方便与利多卡因、心律平等治疗有效室速区分）发生机制（Mechanisms）钙通道阻滞剂临床应用进展第57页2、冲动传导异常兴奋在特殊传导系统或心肌内，传导性发生改变。表现为：折返、阻滞、脱节、干扰折返：是全部快速心律失常中最常见发生机制，称为折返三要素。两条传导速度与不应期不一样通道；其中一条发生单向阻滞；激动经传导迟缓另一条通道下传，再沿发生单向阻滞一条通道逆传。

发生机制（Mechanisms）钙通道阻滞剂临床应用进展第58页发生机制（Mechanisms）折返三要素两条传导通道；一条单向阻滞；另一条通道传导迟缓钙通道阻滞剂临床应用进展第59页

心律失常维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应期，有效地终止维拉帕米敏感室速。维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好效果；还可治疗房颤和房扑，有效拮抗洋地黄所致心律失常或由冠脉痉挛所致心律失常或由冠脉痉挛所致室性心动过速及室颤。钙通道阻滞剂临床应用进展第60页窄QRS波心动过速房速房室结折返性心动过速房扑隐匿性房室折返性心动过速前传－经房室结钙通道阻滞剂临床应用进展第61页源于左后分支ILVT(常见)-维拉帕米敏感性室速

RBBB+电轴左偏例1例2例3钙通道阻滞剂临床应用进展第62页在高血压治疗中作用钙通道阻滞剂临床应用进展第63页老年高血压治疗推荐更新临床试验荟萃分析表明老年高血压治疗获益确定，65岁以上患者治疗的收益比例不低于年轻患者利尿剂/ACEI/CA/ARB/BB都能作为老年高血压治疗的起始和维持用药建议在SBP一旦高于140mmHg即起始治疗，但需要关注副反应，尤其老年人高发的副反应HYVET研究表明80岁以上患者能从降压治疗中获益，所以在迈向80高龄的人群来说维持治疗或起始治疗都是必要的JournalofHypertension,27:2121–2158.钙通道阻滞剂临床应用进展第64页中国高血压指南推荐

二氢吡啶类CCB治疗ISH类别适应证利尿药（噻嗪类）充血性心力衰竭，老年高血压，单纯收缩期高血压利尿药（袢利尿药）肾功效不全，充血性心力衰竭利尿药（抗醛固酮药）充血性心力衰竭，心梗后β阻滞剂心绞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠钙拮抗剂（二氢吡啶）老年高血压，周围血管病，妊娠，单纯收缩期高血压，心绞痛，颈动脉粥样硬化钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）心绞痛，颈动脉粥样硬化，室上性心动过速ACEI充血性心力衰竭，心梗后，左室功效不全，非糖尿病肾病，1型糖尿病肾病，蛋白尿血管担心素II受体拮抗剂2型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽α阻滞剂前列腺增生，高血脂中国高血压防治指南修订委员会.

中国高血压防治指南.高血压杂志

，13（suppl）:42-43.钙通道阻滞剂临床应用进展第65页CCB治疗高血压优势降压作用强、临床效果好治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著抗心绞痛作用对血脂、血糖代谢及水电解质无不良影响疗效不受非甾体类抗炎药品影响无绝对禁忌证患者顺从性好，长久使用依然有效钙通道阻滞剂临床应用进展第66页钙拮抗剂高血压急症应用

口服短效硝苯地平已广泛应用与高血压急症、重度高血压伴有慢性肾功效衰竭、围手术期高血压和妊娠高血压治疗。硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可快速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，降低周围血管阻力。给药后5-10min可出现血压下降，30-60min起到最大作用，作用维持6h左右。钙通道阻滞剂临床应用进展第67页但这一治疗方法有其不安全性。给药后血压快速下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，有致死报道。有器质性心血管病和靶器官损害老年高血压病人更不能耐受动脉血压快速过分下降。因为难于对硝苯地平降压结果进行精细调整，所以对于高血压急症和次急症硝苯地平使用应慎重。钙通道阻滞剂临床应用进展第68页在心衰治疗中地位钙通道阻滞剂临床应用进展第69页CCB负性肌力作用可能会加重CHFPackerM.Circulation,1989,80(6):59非高度血管选择性CCB心肌选择性较强负性肌力作用不利于充血性心力衰竭患者长久使用对心肌选择性越大，越易发生心衰加重可能钙通道阻滞剂临床应用进展第70页血管选择性血管/心肌作用比值心肌抑制维拉帕米1.4：1＋＋地尔硫卓7：1＋硝苯地平14:1＋非洛地平118：10LjungB.Drugs1985;29(Suppl2):46-58Cardiology1998;89(suppl1):38-46CardiovascDrugsTher1997;10:869-872不一样血管选择性产生

负性肌力作用不一样血管选择性是指药品血管作用与心脏作用比值血管选择性高药品对患者心脏影响小钙通道阻滞剂临床应用进展第71页不一样血管选择性CCB

对主要心血管事件影响不一样1.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58;2.AmJMed.;116:35-43;3.Lancet;356:359-65;

4.Circulation.1995;92:1326-31;5.Lancet;364:849-57;6.JAMA;292:2217-25;7.JHypertens.;23:2157-72.钙通道阻滞剂临床应用进展第72页充血性心力衰竭短效药品（硝苯地平）：抑制心肌收缩力，激活神经-激素系统，不宜使用。长久有效药品（氨氯地平）：作用缓，不伴有激活神经-激素系统，有降低左室肥厚等作用，可长久应于治疗左室功效障碍伴有心绞痛、高血压者。若需选取可选择:①对血管含有高度选择性CCBs制剂②长久有效、平滑CCBs制剂钙通道阻滞剂临床应用进展第73页降压平稳性指标－平滑指数(SI)SI=H/SD=3.7H=8.6SD=2.3（24h血压改变均值）（24h血压改变离散程度）给药后时间BP(mmHg)平滑指数(SI)定义：降压药品治疗后24小时，每小时血压下降均值（ΔH）与其标准差（SD）比值。（SD：每小时降压幅度与ΔH差值均值）Parat,etal.JHypertension1998SI越大，降压越平稳钙通道阻滞剂临床应用进展第74页降压长期有效性指标－T/P比值谷峰比值(T/P)=降压药疗效最小时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或小数表示。T/P能够反应降压药长期有效性。FDA和国家药品食品监督管理局要求：T/P大于50%降压药品方可称为长期有效降压药。钙通道阻滞剂临床应用进展第75页舒张性心力衰竭钙通道阻滞剂临床应用进展第76页舒张性心衰又称正常射血分数心力衰竭（HF-PEF），是指心脏射血分数(EF)正常或靠近正常(>0.50or0.45)但有症状或体征和临床表现心力衰竭。名称与定义钙通道阻滞剂临床应用进展第77页

左心室舒张功效障碍

血管-心室硬度增大，扩张贮备功效降低左心室长轴收缩功效减退对运动心率变时效应减弱

RAS和交感神经系统激活

机制（细胞、分子学机制）钙通道阻滞剂临床应用进展第78页舒张性心力衰竭诊疗标准

主要标准1.临床心衰证据弗莱明翰标准

(2个主要或1个主要＋2个次要标准)波士顿标准(5-7分:可能HF;8-12分:确诊HF)血浆BNP升高(>400pg/ml3)或胸部X-线示肺淤血心肺运动试验示肺功效减弱2.LVEF及心腔大小正常3.左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬明确证据1.左心室肥厚或向心性重构2.左房扩大(无房颤)3.多普勒超声心动图或导管检验有舒张功效不全证据钙通道阻滞剂临床应用进展第79页HF症状或体征LVEF>50%且左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)

<97ml/m²左心室舒张、充盈、舒张期扩胀和硬度异常肺动脉楔压>12mmHg或左心室舒张末压>16mmHg组织多普勒NTproBNP>220pg/mlBNP>200pg/mlE/E’>1515>E/E’>8超声血流多普勒:.E/ADT.肺静脉血流.左房扩大.左心室肥厚.房颤NTproBNP>220pg/mlorBNP>200pg/ml舒张性心衰组织多普勒E/E’>8ESC诊疗流程钙通道阻滞剂临床应用进展第80页左心室舒张功效超声心动图分析诊疗方法钙通道阻滞剂临床应用进展第81页诊疗方法钙通道阻滞剂临床应用进展第82页诊疗方法钙通道阻滞剂临床应用进展第83页DHF治疗药品钙离子拮抗剂(CCB)

Ⅱb级推荐钙离子拮抗剂(CCB)

CCB是治疗DHF有效药品,对伴有心绞痛、高血压、心律失常者疗效更佳。有研究认为CCB(尤其是维拉帕米)能改进高血压患者舒张期充盈和DHF患者运动能力,维拉帕米对部分DHF患者可能有效。美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南也对CCB做了Ⅱb级推荐。钙通道阻滞剂临床应用进展第84页在肥厚性心肌病中治疗作用钙通道阻滞剂临床应用进展第85页钙通道阻滞剂临床应用进展第86页Mayo,收缩期前向运动

(SAM)M型超声可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期前向运动(systolicanteriormotion，SAM)现象，致使左心室流出道狭窄。钙通道阻滞剂临床应用进展第87页发病机制钙动力学异常：细胞膜钙离子通道数量增加，产生肥厚及细胞排列紊乱高儿茶酚胺状态：儿茶酚胺高或心肌纤维对循环中，心肌中儿茶酚胺反应性增高，交感兴奋性增高。冠脉壁厚：冠脉舒张性下降造成贮备力下降造成缺血、纤维化、结缔组织增多、肥厚。钙通道阻滞剂临床应用进展第88页超声心动图诊疗关键点

(1)左心室各室壁均匀增厚或者室间隔非对称性肥厚，室间隔厚度>15mm。(2)心室腔较正常减小，收缩期甚至呈闭塞状。(3)室间隔运动减低，收缩期增厚减低或消失，其它部位运动增强。钙通道阻滞剂临床应用进展第89页超声心动图诊疗关键点(4)左心房增大。(5)肥厚梗阻型心肌病：以室间隔基底段肥厚为主，肥厚室间隔向左心室流出道凸出。二尖瓣瓣体收缩期膨向室间隔方向，呈前向运动。M型可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期前向运动(systolicanteriormotion，SAM)现象，致使左心室流出道狭窄。主动脉瓣收缩中期关闭。钙通道阻滞剂临床应用进展第90页超声心动图诊疗关键点(6)频谱多普勒：二尖瓣血流频谱：E峰速度减低，E／A<1，E峰等容舒张时间延长。左心室流出道血流加速，肥厚梗阻患者流出道血流频谱呈匕首征，频谱峰值后移。(7)彩色多普勒：收缩期左室腔或者左心室流出道湍流血流信号。二尖瓣反流。

钙通道阻滞剂临床应用进展第91页心脏超声影像钙通道阻滞剂临床应用进展第92页心脏超声影像钙通道阻滞剂临床应用进展第93页心脏超声影像钙通道阻滞剂临床应用进展第94页心脏超声影像钙通道阻滞剂临床应用进展第95页心脏超声影像钙通道阻滞剂临床应用进展第96页药品治疗CCB制剂：异搏定最惯用，也可用地尔硫卓或心痛定。口服异搏定后心排血量增加，LVOT压力阶差降低。120~480mg/日，分次口服。β受体阻滞剂：可阻断儿茶酚胺作用，降低左室收缩力，减轻流出道梗阻。20~40mg/次，Tid。临床有效率可达40~60%钙通道阻滞剂临床应用进展第97页在肺动脉高压治疗中地位钙通道阻滞剂临床应用进展第98页肺动脉高压