临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施

临床药代动力学及其临床试验设计和实施

江骥北京协和医院临床药理中ijiang@临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第1页临床药代动力学ClinicalPharmacokinetics,PK

定义：是一门用时间函数来定量描述药品在体内吸收、分布，代谢和排泄学科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADME临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第2页AbsorptionDistributionMetabolismExcretion临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第3页PK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics药品机体PDPK临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第4页PK基本假设：药品药效或毒性是与该药品在机体内作用部位浓度相关，通常药品在体循环（血）中浓度与作用部位浓度是相关。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第5页意义：

用于新药设计与评价（包含生物等效性）；改进剂型设计合理给药方案（剂量和给药频度），以提升治疗有效性与安全性；估价药品相互作用量体裁衣式个体化治疗桥接研究&中药当代化临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第6页ReasonforFailure

IncidencePharmacokinetics40%LackofEfficacy30%AnimalToxicity11%AdverseEffectsinMan10%CommercialReasons5%Miscellaneous4%PMA/FDAPreclinicalMeetingMay21,1991MRLIncidence1992-*18%14%36%7%12%13%*n=56ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第7页体外PK/PD动物PK/PD动物试验I期II期III期正常人体PK剂量递增安全评价临床前试验患者变异剂量（浓度）/效应评价剂量选择在广泛疗效评价基础上进行群体PK/PD研究特殊人群PK/PD上市后检测人体试验临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第8页药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。生物等效性试验（BE）generic_drug.ppt临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第9页假设：同一受试者、相同血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同药品浓度，从而产生相同疗效，便能够用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。PK&BE临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第10页在临床试验不一样阶段PK（为了药品使用有效性和安全性）

I期:决定给药方案,使用方法,用量,给药间隔，

验证速释,缓释,控释特征.饮食影响，药品与代谢产物

II期/III期:肝肾功效不全，特殊人群，病人，老人等等，种族,对药品相互作用（药酶干扰）临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第11页药代动力学试验设计：目标明确定量分析方法学（Validation）设计合理：PK参数能满足评价要求对试验结果综合、合理分析和评价不能仅以满足申报资料基本要求为目标临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第12页药代动力学研究过程试验设计临床试验附1.ppt血药浓度分析药代参数计算药代动力学模型确定统计分析总结CTP,EC等SOPsQC/QAAnalyticalskilletc临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第13页给药路径：1

静脉注射给药2静脉内恒速给药3

血管外给药给药路径不一样，药/时曲线形态也不一样。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第14页

药代试验中注意事项：

1住院条件：病房、饮食、

食物习惯、饮料、其它药品,依从性…

2环境:活动和卧床,情绪，心理，

担心,出汗,呕吐,腹泻

3不良反应：

药代动力学试验时,应观察统计不良反应

临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第15页药时曲线及药品浓度－作用关系Conc.Cmaxtmax作用强度作用浓度范围有效浓度Time连续作用时间中毒浓度AUC临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第16页AUC areaunderconcentration-timecurve 血药浓度时间曲线下面积 Tmax timeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached 给药后到达最大血药浓度时间 Cmax maximumplasmaconcentrationattained一次给药后最高血药浓度Css steadystateconcentration 稳态血药浓度 药代动力学参数生物学意义临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第17页t1/2 biologicalhalf-life 生物半衰期

Vd apparentvolumeofdistribution 表观分布容积 CL totalbodyclearanceofdrug 药品总体去除率 F bioavailability 生物利用度 λz eliminationrateconstantofdrug 药品消除速率常数(Kel) 药代动力学参数生物学意义F=[AUC(oral)/AUC(iv)]x100%临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第18页

生物半衰期

C=C0e-ket

Ln(C/C0)=-ket 当C=(1/2)C0时， t1/2=0.693/Kelc药代动力学参数生物学意义临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第19页药代动力学参数生物学意义

表观分布体积（Vd)

A(体内药量)=Vd

xC(药品浓度)

Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg) Vd=D(mg/kg)/AUC

xKel(mg/kg)D=给药剂量Vd=平衡时药品在体内量/血浆中药品浓度

临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第20页表观分布容积是对一个分布容量测定。但并不等于真正容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。药品可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药品可能与机体某一组织成份结合，造成分布容积数倍于机体总液体量。某药品100mg溶于含10克活性碳1L水中，其中，99%药品与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药品在水中浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C分布体积位为100L，比实际上体积大了100倍。表观分布容积临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第21页药代动力学参数生物学意义

去除率 定义：单位时间内药品被从中消除体液容积，或单位时间内从体内去除Vd部分。

计算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUC AUC=D/Vd

xKel CL=Vd

xKel=0.693xVd/t1/2临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第22页药品吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,Bioavailability…AUC反应吸收程度Ka反应吸收速度药品分布：Vd,Vss(稳态分布体积，依据TBW计算为42L，大于此值表示该药品血管外分布）药品代谢：Ke，Tmax,Cmax药品排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血浆流量为50L/hr，CL大于此值表示药品可能有其它代谢路径）尿中药品排泄：CLr（肌酐去除率80ml/min)过大者,肾功效不佳时应注意减量或延时，过小者,提醒经代谢消除为主,肝功不全时慎用，该药易出现药品相互干扰,联用时应注意!,必要时，临床用药时应注意剂量调整。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第23页药代动力学参数计算WinNonlin药代动力学参数计算软件3P87/97药代动力学参数计算软件TopfitNOMEN,其它注意软件使用正当性临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第24页房室模型：(Compartment)非房室模型：(Nonecompartment)统计矩（Statisticalmoment）药代动力学模型临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第25页房室模型：描述某种药品PK特征最常见方法是将人体看成是由1~数个房室(Compartment)组成。通常这些房室并没有什么生理或解剖学意义，只代表PK几个药品“储存库”，只要摄取或消除速率常数相同均可归在同一房室内。房室成份取决于器官血流量，膜通透性以及组织对药品亲和性。假如药品仅在各房室之间运转，并不被代谢或排泄，称为“封闭系统”，假如药品可从机体不可逆地被排泄或转运，称为“开放系统”。“开放系统”适合用于绝大多数药品体内PK过程。

一室模型，二室模型，三室模型临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第26页房室模型临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第27页ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室kk21-----2室到1室k

Vd---表观分布容积V1----1室分布容积

k10k21k12V1V2二室模型ka临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第28页

房室模型与PK参数

血样

静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC

非静注:CmaxTmaxKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,还应汇报T1/2αT1/2β

尿样

排出累加曲线,尿排总量,尿排率临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第29页非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要预先设定药品或其代谢物属于何种房室模型。

不受房室数限制,客观性强,信息量少

该方法在药代动力学分析中普遍使用。

临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第30页统计矩（Statisticalmoment）血药浓度时程曲线通常可看成是一个统计分布曲线，不论何种给药路径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：

式中MRT为药品在体内平均驻留时间（meanresidencetime）,VRT为平均驻留时间方差(varianceofmeanresidencetime)。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第31页

临床给药方案制订

(治疗窗）

(1)依据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量

(2)依据药代动力学,确定用药间隔时间.

注意药效与血浓并不一定相平行

(3)依据不良反应种类,确定临床研究时重点

观察项目和检测频率

(4)依据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除

标准,对肝,肾,心,血尿常规等功效情况。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第32页吸收部位药品体内药品排泄药品体内代谢物消除代谢物药品剂量＝吸收部位量+机体内量+排泄量+体内代谢物量+排泄代谢物量药品在机体内改变率＝吸收率+排出率药品吸收和处置基本模型临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第33页药代动力学过程 一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程 Michaelis-Menten‘s饱和动力学过程临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第34页

一级或线性药代动力学：药品浓度改变速率与药品浓度成百分比，决大多数药品摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。特点：1.T1/2与剂量无关2.排泄代谢产物与剂量无关3.在一次给药情况下，AUC与剂量成正比4.在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比5.在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随血浆AUC改变而改变。6.在剂量较宽范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。7.在两次剂量间隔内，当到达稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型药品含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。8.

假如按摄影同时间间隔给予相同剂量药品，则到达稳态浓度某一百分率所需给药次数取决于药品T1/2以及吸收和排泄速率。9.

Css与T1/2成正比，与体重成反比。10.不论是否采取负荷剂量（primingdose，loadingdose）到达Css值是相同，但采取后者，可加速到达稳态时间。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第35页零级动力学过程或非线性过程

药品在体内消除速率不与药品浓度成百分比，药品转运速率在任何时间都是恒定，与浓度无关。这种速率过程称之为零级速率过程。 dC/dt=-K,C=C0-Kxt药代动力学过程0级：不论有多少药品，每单位时间内只排出固定量一级：不论有多少药品，每隔一定时间就排出二分之一……临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第36页

零级动力学过程或非线性过程

特点： 1. t1/2随剂量增加而增加 2. AUC与药品吸收量不成百分比关系 3. 药品排泄受药品剂量和剂型影响 4. 可能存在其它药品对酶活力限制速率过程竞 争性抑制作用 5. 在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引发 稳态浓度很大改变，有时可增加几倍药代动力学过程临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第37页

人体药品代谢动力学总结

PK主要参数

血样静注者:零时血药浓度(C0),V,Cl

非静注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,还应汇报T1/2α,T1/2β

尿样24h(48h)内尿中原型药品排出累加曲线,

尿排总量及占给药总量百分率(尿排率)

药代动力学特征：线性或非线性动力学

线性T1/2基本相同,AUCCmax与剂量呈正比

非线性大剂量时,T1/2显著延长

AUCCmax与剂量呈超百分比增加

临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第38页口服给予试验药品XXX以后血浆中XXX药/时曲线临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第39页药时曲线及药品浓度－作用关系CssmaxCssminCavTimeConc.临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第40页TimeConc.治疗失败治疗失败治疗成功临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第41页多剂量给药（稳态）：…tCssCminCmax目标：

使血药浓度保持在有效浓度以上，毒性浓度以下。临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第42页首次剂量是维持剂量1-3倍给药间隔等于T1/2临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第43页试验成本考虑：试验本身成本：药品、仪器设备、水电、人员、受试者赔偿、管理……因为技术和管理缺点造成其它成本：试验设计不合理，分析方法不过关，管理不健全……试验周期延长，费用增加，信誉损失，临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第44页速释和常释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计缓释释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第45页可能出现其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也能够进行 多周期试验设计。

在试验药品半衰期过长时，应该进行平

行试验设计。生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第46页受试者数目 SDA指导标准：18-24例

依据统计学把握度进行计算生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第47页假如试验药品是前药怎么办？

标准上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大造成血液浓度测定困难或受试者数目 过大时能够主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第48页怎样确定标准参比药品？

标准上以原生产厂家同类产品为标准 参比药品。 以市场上公认主导产品为标准参比药 物。 国内没有国外市场上公认主导产品作 为标准参比药品时怎么办？ 生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第49页入选标准： 男性健康受试者，18－40周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在 正常范围（19－25）内。 签署知情同意书.生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第50页

剔除标准：

经过直接提问和体检，有任何显著临床疾病者。

临床上有显著变态反应史、尤其是药品过敏史者。

经研究前全方面体检和试验室检验发觉有任何显著临床疾病者。

正在服用或在服第一剂研究药品前3周中曾服用任何处方药或非处方药（天天3g以内扑热息痛除外）者。

在此研究给第一剂日期前4个月内接收过任何试验性药品者。

喝酒每七天超出28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

天天吸烟超出10支或相等量烟草者。

有证据表明其为药品滥用者。

在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成份者。

血清学检验、试验室检验或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。

研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第51页为何受试者尽可能选择男性？

消除性别间差异。 防止受女性经期及妊娠影响。 生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第52页为何要做血药浓度到达稳态时生物等效性比较？ 观察制剂控释或缓释特征是否一致。单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组受试者？ 取决于试验药品半衰期，即试验周期 长短。 生物等效性临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第53页药代动力学试验类别 药代动力学试验归类：I期临床试验 有些II期临床试验和改变给药路径新 药需要做药代动力学试验 桥接试验临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第54页线性药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计药代动力学临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第55页稳态药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计药代动力学临床试验设计临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施第56页药代动力学临床试验设计食物对药代动力学影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 双盲、随机、平