茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展

茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展第1页/共74页2茶碱类药物的发展历史

1889年

Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年 发现了茶碱的支气管舒张作用30年代

Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年) 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代 第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用第2页/共74页3茶碱类药物的发展历史

50年代

陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？第3页/共74页4茶碱类药物的发展历史

70年代 开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的界限) RCT疗法(RoundtheClockTherapy) PDE学说：治疗哮喘的药理机理第4页/共74页5茶碱类药物的发展历史

80-90年代

PDE学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用

第5页/共74页6茶碱的化学结构 O R C NCH3NC CH

N-7为其功能基团

OCCNN

CH3

第6页/共74页7茶碱类药物的种类

形成复盐

-氨茶碱(Aminophylline)

茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline)

茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L

对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全第7页/共74页8茶碱类药物的种类不同基团取代N-7位的衍生物

-二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)

二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱

-多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小

1988年意大利上市(Ansimar)

我国1998年上市(枢维新)第8页/共74页9茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能

第9页/共74页10对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！第10页/共74页11一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10～20mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制第11页/共74页124、对PDE亚型的抑制作用

尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(cAMP,cGMP）对PDEIV抑制产生抗炎作用第12页/共74页13二、抗炎作用血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。第13页/共74页14

血浆茶碱浓度≤10mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。第14页/共74页15茶碱类药物的抗炎作用

体外 肥大细胞 减少介质释放 巨噬细胞 减少活性氧化物释放 单核细胞 减少细胞因子释放 嗜酸性粒细胞 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡

T淋巴细胞 减少增殖 减少细胞因子释放 嗜中性粒白细胞 减少活性氧化物释放体内 试验动物 减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)

减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)

减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)

减轻血浆渗出(豚鼠)

哮喘患者 抑制过敏原引起的迟发相反应 增加外周血CD8+细胞 减少气道中的T淋巴细胞 降低IL-4,IL-5血浆浓度第15页/共74页16（一）对炎症细胞、结构细胞的作用抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放第16页/共74页171、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放第17页/共74页182、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。第18页/共74页RelationshipbetweenSTC&BALPMN602040012162024r=0.77p=0.03%FallBALPMNSTCmcg/ml第19页/共74页%changegranulocytes-100-75-50-25025%changeLTB4-50-2502550BAL-LTB4vsGranulocytesp=0.04r=0.76第20页/共74页21EvidenceofoxidativestressinasthmaandCOPD:potentialinhibitoryeffectoftheophylline

RespirMed,2000,94:584～588第21页/共74页22目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。第22页/共74页23结果：

血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）AsthmaCOPDCOPDControls

(nonorex-smoking)(current-smoking)3.48±0.113.55±0.113.53±0.153.02±0.08脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p<0.05)哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,p<0.05)第23页/共74页24第24页/共74页25第25页/共74页263、嗜酸性粒细胞抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。第26页/共74页Theo.EffectonActivatedMucosalEosinophils-LARSullivan,Lancet343:1994Theophylline

(6.6mcg/ml)PlaceboCells/mmBMWeek0Week6Week0Week6ns20100p<0.0520100第27页/共74页28

哮喘病人口服缓释型茶碱6周（平均血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR的抑制一致。第28页/共74页29Effectofa4-weekTreatmentWithTheophyllineonSputumEosinophiliaandSputumEosinophilChemotacticActivityinSteroid-naïveAsthmatics

ClinExpAllergy,2000,30:1151～1160第29页/共74页30目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响方法：随机、双盲、安慰剂对照、平行研究观察期间：4周

21例轻中度患者

第30页/共74页31第31页/共74页32BaselineTreatmentV1V2V3V4Eos（%）

20.2±3.720.3±4.312.7±4.214.5±3.9FEV1(l)3.92±0.2NDND4.19±0.25第32页/共74页33第33页/共74页34第34页/共74页35第35页/共74页36第36页/共74页37

体外用IL－5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100％，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2%

提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。

（Ohta，1996）第37页/共74页38CellularImmunology，2000，203：95-102第38页/共74页39

人外周血用PAF刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。第39页/共74页404、巨噬细胞、单核细胞抑制其释放TNF、ROS和IL－1b。第40页/共74页415、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏第41页/共74页42（二）对炎性介质、细胞因子的作用

1、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管作用。

第42页/共74页43

2、干扰细胞因子、前炎症因子（TNF－aGM－CSF）活性，抑制炎症发展。人气道平滑肌＋GM－CSF(1000mg/ml)

内皮素-1、内皮素转换酶mRNA表达＋茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。（徐军等，1997）第43页/共74页44

3、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、中度哮喘病人，可降低IL－4及IL－5的表达；

第44页/共74页45实验设计：2周run-in随机分组－茶碱类组（15）完成实验12例 －安慰剂组（11）完成实验9例以纤维支气管镜取得支气管活体组织，实验前和实验进行6周时各测定一次Finnerty-JPetal.Eur-Respir-J，1996Aug;9(8):1672-7第45页/共74页46实验结果安慰剂组治疗前后无显著性差异肥大细胞数目两组均无显著性差异茶碱类血清浓度10.9mg/LFinnerty-JPetal.Eur-Respir-J，1996Aug;9(8):1672-7第46页/共74页47Theophyllineinducesareductionincirculatinginterleukin-4andinterleukin-5inatopicasthmatics

EurRespirJ，1999,13:53～58第47页/共74页48目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水平的影响方法：8例轻度哮喘每日一次服用茶碱150mg结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。第48页/共74页49第49页/共74页50第50页/共74页51（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。第51页/共74页.%FEV01020300153060120180240300360MINUTESchallengeTheophyllinei.v.10.5-10.8mcg/mlPlacebo茶碱对LAR的作用n=6PauwelsJACI1985第52页/共74页53三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN－产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。第53页/共74页54（二）抑制免疫活性细胞（CD3＋、CD4＋、CD8＋等）由外周血向气道粘膜的转移

1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8＋、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4＋产生）明显低于对照组第54页/共74页552、Jaffar（1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mgBid，血浆浓度4.0~8.3mg/L）,BALF中CD8＋、CD4＋减少。第55页/共74页563、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4＋、CD8＋/HLA－DR＋、CD4＋/CD25＋均明显降低，但支气管粘膜CD4＋、CD8＋、CD3＋、CD25＋均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4＋、CD8＋均减少。第56页/共74页TheophyllineWithdrawalEffectonAirwayLymphocytesKidney,AJRCCM151:1995MucosaEpitheliumSTC=8.6±0.9mcg/mlCounts/.25mmlengthPlac.Theo.Theo.Theo.Theo.Plac.Plac.Plac.CD4+CD8+CD4+CD8+15931593**第57页/共74页58（三）诱导B细胞程序化凋亡

Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时，可使60％的B细胞程序化凋亡。cAMP拮抗剂Rp-cAMP可抑制这个作用。第58页/共74页59实验设计随机、双盲、安慰剂对照

62例病人分为两组－BUD400g+250mgor 375mgTheophylline

－BUD800g治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状和Albuterol应用情况，观察治疗对内源性皮质醇的影响EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用第59页/共74页60结果两组2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显著性差异。高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱＋低剂量激素组无显著性差异茶碱血清浓度平均值为8.7mg/LEvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用

第60页/共74页61结论对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量

BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似吸入激素＋茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用茶碱＋吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可取，费用更低

EvansDJ,etal.TheNewEnglandJouralofMedicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用

第61页/共74页62茶碱类药物在哮喘治疗中的应用

小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘研究者:广州呼吸疾病研究所分组:葆乐辉200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+BDP(300mg/d)BDP(600mg/d)对象:轻、中度哮喘患者疗程:13周结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻-中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用第62页/共74页63

在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、b2激动剂的用量及再诊的次数。

RichardMS.AnnalsofAllergy,Asthma&Immunology,1999，82茶碱类药物在哮喘治疗中的应用

第63页/共74页64Comparisonofhighdoseinhaledsteroids,lowdoseinhaledsteroidspluslowdosetheophylline,andlowdoseinhaledsteroidsaloneinchronicasthmaingeneralpractice

Thorax，2000,55:837～841第64页/共74页65目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在哮喘治疗中等效方法:155例症状哮喘患者,按需使用β2激动剂分组:①低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次)(LDS)②低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg)(LDT)③高剂量吸入激素(BDP500ug)(HDS)观察