胆碱受体激动剂和拮抗剂

胆碱受体激动剂和拮抗剂第1页/共103页2§1胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂§2胆碱受体拮抗剂主要内容第2页/共103页3乙酰胆碱的作用Acetylcholine，ACh化学递质－运动神经－交感神经节前神经元－全部副交感神经第3页/共103页4ACh的生物合成在突触前神经细胞内第4页/共103页5ACh的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活第5页/共103页6胆碱受体的作用机理第6页/共103页7胆碱受体的分类M-胆碱受体N-胆碱受体工具：毒蕈碱（Muscarine）、烟碱（Nicotine）第7页/共103页8M-胆碱受体毒蕈碱型受体

－对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 －位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 －M1，M2，M3，M4，M5：G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列第8页/共103页9N-胆碱受体烟碱型胆碱受体

－对烟碱（Nicotine）比较敏感 －位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜 －N1、N2：配体门控受体第9页/共103页10§1

胆碱受体激动剂和

乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药

直接作用于受体，或作用于酯酶，间接增加乙酰胆碱递质的数量起到拟胆碱药的作用。第10页/共103页11主要学习内容一、胆碱受体激动剂：氯贝胆碱二、乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明第11页/共103页12一、胆碱受体激动剂（一）氯贝胆碱*（二）毛果芸香碱第12页/共103页13氯贝胆碱1.结构和化学名2.发现3.构效关系4.作用5.研究热点（BethanecholChloride）第13页/共103页141.结构和化学名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵

第14页/共103页152.发现先导物：乙酰胆碱，1930s乙酰胆碱氯贝胆碱第15页/共103页16乙酰胆碱无临床应用价值十分重要的生理作用选择性不高极易被水解

胃部：酸水解 血液：化学或胆碱酯酶水解第16页/共103页173.对乙酰胆碱进行结构改造目标：性质较稳定较高选择性（M、N）氯贝胆碱是成功实例第17页/共103页18乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol：三个结构部分的最佳组合第18页/共103页194.构效关系在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大胆碱活性（H-C-C-O-C-C-N）第19页/共103页205.作用和用途M受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统几无影响；作用较ACh长不易被胆碱酯酶水解用于：术后腹气胀、尿潴留、其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。第20页/共103页216.常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定第21页/共103页227.研究热点治疗阿尔茨海默病（Alzhemer’sdisease,AD）和其它认知障碍疾病的药物。选择性中枢拟胆碱药较有前途。呫诺美林症状缓慢发展，最早可为记忆力减退或其他神经衰弱症状，继而出现妄想或幻觉，判断力减退，定向力缺乏，最后痴呆，大小便失禁，女性高于男性患病（2：1）。第22页/共103页231.化学名：

3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮毛果芸香碱(PilocarpineNitrate)从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱；又名匹鲁卡品第23页/共103页242.性质1．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。3．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。第24页/共103页253.用途M胆碱受体激动剂。具有缩瞳、降低眼内压作用，临床上用滴眼液，治疗原发性青光眼青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。典型的症状有眼胀痛、虹视(看灯光周围有彩虹样彩环)、雾视（似在烟雾中），伴有头痛、恶心、甚至呕吐等。第25页/共103页26青光眼类型第26页/共103页27二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh不致被AChE水解，导致ACh浓度增高，使ACh的作用延长并增强。间接的拟胆碱药第27页/共103页28根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为：——可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。第28页/共103页29酶的复能AchE处于酰化态，无活性复能：乙酰化酶B可迅速水解重新产生原来的活性AchE和乙酸。第29页/共103页30（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类第30页/共103页31西非洲出产的毒扁豆中生物碱；临床上第一个抗胆碱酯酶药；氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构：氨基甲酸酯化的AChE，水解速率较乙酰化的AchE慢很多。毒扁豆碱第31页/共103页321.化学名： 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵

溴新斯的明（NeostigmineBromide）第32页/共103页332.结构特点三部分组成：第33页/共103页343.Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程第34页/共103页354.发现第35页/共103页365.性质溴新斯的明加NaOH水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。第36页/共103页376.吸收与代谢口服后在肠内部分被破坏－口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出：两个代谢物溴化3-羟基苯基三甲铵第37页/共103页387.用途抗胆碱酯酶药；用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。第38页/共103页39同型药物苄吡溴铵BenzpyriniumBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide溴新斯的明NeostigmineBromide地美溴铵DemecariumBromide第39页/共103页40非经典的抗胆碱酯酶药——抗AD药

加兰他敏（Galantamine）雷沃斯的明（Rivastigmine）他克林（Tacrine）多萘培齐（Donepezil）第40页/共103页41（二）不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常非常缓慢（有机磷酯衍生物）在相当长时间内造成AChE的全部抑制——有机磷毒剂：使体内ACh浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂第41页/共103页421.有机磷杀虫剂对酸磷苯硫磷马拉硫磷第42页/共103页432.军用毒气塔崩1936年，德国的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初轻微中毒，成为塔崩的最早受害者。

1981年1～11月，伊拉克军队曾向伊朗军队阵地发射了塔崩炮弹，造成了人员伤亡。第43页/共103页441995年日本东京地铁“沙林”毒气案，造成12人死亡，五千多人因中毒进医院治疗

1938年，德国人施拉德、安布罗斯、吕第格、范·德尔·林德首次研制成功沙林第44页/共103页451944年，德国诺贝尔奖金获得者理查德·库恩博士首次合成了梭曼，但未及生产，苏军就占领了工厂。据有关资料记载，人若吸入几口高浓度的梭曼蒸气后，在一分钟之内即可致死。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮肤毒性是沙林的5-10倍。其突出优点是挥发度适中，不仅初生云团很容易达到致死浓度(暴露1分钟)，再生云团也能达到一定的伤害作用(暴露20分钟)。冬季其持久度在地面上能达到10-15小时。

中毒作用快且无特效解药----"最难防治的毒剂"梭曼第45页/共103页46§2

胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用，因此也称抗胆碱药(Anticholinergicdrugs)。治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。第46页/共103页47按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为：一、M胆碱受体拮抗剂抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用.临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等.二、N胆碱受体拮抗剂可分为：神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉.第47页/共103页48一、M胆碱受体拮抗剂（一）生物碱类：硫酸阿托品（二）合成类：溴丙胺太林第48页/共103页49（一）茄科生物碱类茄科植物颠茄、莨菪等分离出的生物碱用于临床的有阿托品和东莨菪碱；20世纪70年代我国从生长在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分离出两种新生物碱：山莨菪碱和樟柳碱。第49页/共103页50

四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃化学名为：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷第50页/共103页511.来源 经提取法或全合成法制备。 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取——得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得阿托品第51页/共103页522.历史历史悠久的药物（毒物）：

颠茄（AtropabelladonnaL.） 曼陀罗(DaturastramoniumL.)

莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分离，1880年阐明结构第52页/共103页533.化学名（±）α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物4.结构特点莨菪醇（托品）；莨菪酸（托品酸）；莨菪碱（天仙子胺）外消旋体：

阿托品是莨菪碱的外消旋体，抗胆碱活性主要来自S-莨菪碱，但其中枢毒副作用也大，故…第53页/共103页545.理化性质（1）碱性（2）水解性（稳定性）（3）鉴别反应第54页/共103页55（1）碱性（叔铵碱，pKa(HB’)9.8）阿托品碱性较强，可与酸成盐（在水溶液中能使酚酞呈红色）；硫酸阿托品水溶液呈中性。第55页/共103页56（2）水解性氨基醇酯类:在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸遇碱性药物（如硼砂）可引起分解——配伍！其水溶液在弱酸性、近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。第56页/共103页57（3）鉴别反应①Vitali反应**（显托烷生物碱类鉴别反应）：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失，称为Vitali反应.托品酸的专属反应。第57页/共103页58②阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。（3）鉴别反应第58页/共103页596.用途临床用于：

－散瞳； －平滑肌痉挛导致的内脏绞痛； －有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等。常引起多种不良反应 －由于药理作用广泛1991年2月9日，在沙特沙漠地区，一名美军士兵头戴防毒面具站在装甲车旁第59页/共103页607.早年结构改造Atropine问题：

—具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用

—对M1、M2都有作用做成季铵盐（植物来源的都没有季铵碱）

—难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用，主要用于消化道和呼吸道解痉。第60页/共103页61改造产物：消化道和呼吸道眼科散瞳第61页/共103页621.化学名

6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯氢溴酸盐三水合物氢溴酸东莨菪碱第62页/共103页632.性质（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。（2）稳定性：

与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。第63页/共103页642.性质（3）显托烷生物碱类鉴别反应。（4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与阿托品相区别）第64页/共103页653.用途抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂.中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药、晕动病及震颤麻痹等.还用于内脏平滑肌痉挛、睫状肌麻痹和有机磷酸酯中毒等.季铵离子：降低中枢作用.第65页/共103页66噻托溴铵季铵类半合成类似物近年取得成就：M受体亚型选择性拮抗剂（M1和M3）对支气管的扩张作用可维持24h以上第一个1次/天的长效吸入型支气管扩张药适用于慢性阻塞性肺疾病的维持治疗第66页/共103页671.性质：具左旋光性；显托烷生物碱类鉴别反应。2.用途：抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂；主要用于中毒性休克和解痉。氢溴酸山莨菪碱第67页/共103页68茄科生物碱类结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：

氧桥（东莨菪）－→亲脂性↑－→中枢作用↑； 羟基（山莨菪）－→极性↑－→中枢作用↓中枢作用：

东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱第68页/共103页69（二）合成类1、半合成类2、全合成类第69页/共103页701.半合成类将阿托品、东莨菪碱制成季铵盐，例如：溴甲阿托品、丁溴东莨菪碱解痉作用增强，中枢副作用降低。第70页/共103页712.全合成类结构类型包括：

（1）取代乙酸氨基醇酯类：溴丙胺太林 （2）氨基酰胺类

（3）氨基醇类：盐酸苯海索 （4）氨基醚类亲水性强亲脂性强第71页/共103页72化学名：

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵结构特点：

以氧蒽为母体，在9位的羧基与取代的氨基乙醇成酯溴丙胺太林[普鲁苯辛(Probanthine)]第72页/共103页73发现：

Atropine溴丙胺太林第73页/共103页74性质：

溴丙胺太林加NaOH溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。应用：

M受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛、十二指肠溃疡等第74页/共103页75化学名：α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。用途：M受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。盐酸苯海索第75页/共103页76合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平、替仑西平（M1）：胃及十二指肠溃疡，阻塞性支气管炎奥腾折帕、喜巴辛（M2）：窦性心动过速，心传导阻滞索非那新、达非那新（M3）：尿频、尿失禁第76页/共103页77二、N胆碱受体拮抗剂1）N1受体拮抗剂（降压药，见“心血管药物”）2）N2受体拮抗剂

作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为神经肌肉阻断剂，又称骨骼肌松弛药（肌松药）去极化型肌松药非去极化型肌松药第77页/共103页78（一）去极化型肌松药临床上应用的肌松药多数属非去极化型，包括生物碱类及合成类神经肌肉阻断剂第78页/共103页791、生物碱类较早用作肌松药的d（右旋）-氯化筒箭毒碱，是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱。第79页/共103页80化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢、血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。d-氯化筒箭毒碱第80页/共103页81另外我国开发的生物碱类肌松药有：

汉肌松和傣肌松。构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔10～12个原子。第81页/共103页822、合成类1）甾类：泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵和罗库溴铵等；

2）对称的-1-苄基四氢异喹啉类：阿曲库铵苯磺酸盐、多库氯铵、米库氯铵等。第82页/共103页83（1）泮库溴铵、维库溴铵具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，结构中有两个适当取代的氮原子，其中至少一个是季铵结构。泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似，区别仅为单季铵盐，作用与泮库溴铵相似但起效快，作用时间较短。第83页/共103页84（2）阿曲库铵苯磺酸盐结构特点： 四氢异喹啉类药物，分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。第84页/共103页85代谢特点：

在生理条件下可以迅速代谢为无活性、无毒的代谢物（发生非酶性Hoffmann消除反应）。

第85页/共103页86软药：是一类本身具有治疗活性，在体内以可预料和可控制的方式，代谢成为无毒和无活性的代谢产物的药物。硬药：在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾排泄的药物，或是不易代谢，需经多步氧化或其他反应而失活的药物。（避免由代谢产生毒物的问题）第86页/共103页87软药的优点：避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性；解决了蓄积中毒问题

——神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷。第87页/共103页88（二）去极化型肌松药由于此类药物过量时不能用