肿瘤免疫治疗讲座

肿瘤免疫治疗讲座第1页/共81页2第2页/共81页3肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。第3页/共81页4

肿瘤免疫治疗研究的历史背景：1891年:纽约一名外科医生WilliamColey用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代： IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代： Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫•罗森伯格(SteveRosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。1985年： 生物治疗概念的提出第4页/共81页5StevenRosenbergsayshis30-yearpushforanimmune-basedassaultonmelanomaisworkingatlast第5页/共81页6

2010年Dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucel—T)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。

第6页/共81页7第7页/共81页8Howcanweharnesstheimmuneresponse?TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack第8页/共81页9第9页/共81页10

被动免疫治疗单克隆抗体抗肿瘤作用机制：ApoptosisinductionComplement-mediatedcytotoxicityADCCNKMØConjugatedtotoxin/isotope第10页/共81页11Antibody-basedimmunotherapyNameMalignancyTargetRituxanBcelllymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarBcelllymphomaCD20(131In/90Y)第11页/共81页12

主动免疫治疗疫苗策略- ：多肽/蛋白质疫苗核酸疫苗DC疫苗细胞治疗

：肿瘤特异性CTL

肿瘤诱导的APC

第12页/共81页13CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedwithIL-2.RegressionisongoingsevenyearslaterRosenberg(2001)Nature,411;381-4第13页/共81页14EffectivenessofmultipleantigenvaccinesPatientwithmultiplemetastaticmelanomastreatedwithtyrosinase/gp100/MARTvaccine第14页/共81页15第15页/共81页16第16页/共81页1717转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗

第17页/共81页1818白细胞素介-2(IL-2)1.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒性？第18页/共81页1919

IL-2600,000or720,000IU/kg静滴15分钟，q8h，共14次休息6-9天后，继续同样治疗JClinOncol1999;17:2105–2116第19页/共81页2020第20页/共81页2121第21页/共81页2222ORR:16%CR:6%4%获得持久完全缓解.1998年，IL-2被FDA批准治疗转移性黑色素瘤。第22页/共81页2323IFN-a85例晚期黑色素瘤病人随机IL-24.5X106U/m2+IFN-alpha3X106U/m2对比IL-24.5X106U/m2PR:5%vs10%receivingIL-2alonevsIL-2/IFN-alpha(P=.30).IL-2(10.2months)vsIL-2/IFN-alpha(9.7months).JClinOncol1993;11:1969–1977.第23页/共81页2424第24页/共81页2525Insummary,IFN-aimprovesresponseratesbutnotOSandcannotberecommendedfortreatmentofmetastaticmalignantmelanoma.

第25页/共81页2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)ipilimumab(MDX-010)tremelimumab(CP-675,206)第26页/共81页2727第27页/共81页2828ImprovedSurvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanomaNEnglJMed2010第28页/共81页2929第29页/共81页3030第30页/共81页3131Ipilimumab+DacarbazineforPreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma第31页/共81页3232第32页/共81页3333第33页/共81页3434Mar.25,2011–TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)

announcedtodayitsapprovalofanewtreatmentforadvancedmelanoma.----ipilimumab第34页/共81页352008年，NaomiN.Hunder[9]单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3和MART-1的免疫反应。第35页/共81页36ChimericAntigenReceptor(CAR)-EngineeredLymphocytesforCancerTherapy第36页/共81页37肺癌免疫治疗系列临床研究介绍

第37页/共81页38过继免疫治疗1.特异性细胞过继免疫治疗一项随机对照临床研究（n=113）TIL联合rIL-2治疗IIa，IIIa及IIIbNSCLC3年生存率明显提高（p<0.05),mOS(22.4mvs14.1m)Cancer.1996,78:244–251第38页/共81页39第39页/共81页40第40页/共81页41第41页/共81页42第42页/共81页43第43页/共81页44第44页/共81页45抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期NSCLC的临床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538第45页/共81页46CA209-003：研究背景PD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.第46页/共81页47CA209-003

研究背景–抗-PD1抗体的I期临床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.总人群可评价疗效人群有效人群（%）黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌34339（27）抗PD-1所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件14%肺1%腹泻1%自身免疫＜1%因不良事件中止治疗5%5级不良事件(肺)N=3第47页/共81页48第48页/共81页49第49页/共81页50第50页/共81页51第51页/共81页52第52页/共81页53anti-CD152单抗ipilimumab(MDX-010)第53页/共81页54第54页/共81页55PhaseIItrialofipilimumab(IPI)andpaclitaxel/carboplatin(P/C)infirst-linestageIIIb/IVnon-smallcelllungcancer(NSCLC).

IPI+P/CP/C

OSCON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)

Medianmo11.0111.569.99

pvalue0.4290.104JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr7531)第55页/共81页56肺癌疫苗蛋白疫苗：

a.MAGE-A3蛋白疫苗30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每３周一次计５次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访２１个月，复发率明显降低（30.3％vs41.7%)JClinOncol(MeetingAbstracts)2007;25:7554.第56页/共81页57第57页/共81页58第58页/共81页59第59页/共81页60MAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A3癌症免疫疗法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个MAGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体第60页/共81页61ｂ．EGF疫苗：

50例IIIb期及30例IV期ＮＳＣＬＣ患者接受疫苗治疗，结果年龄小于６０岁较大于６０岁的ＯＳ明显延长（15mvs7.4m,p<0.001)第61页/共81页622.肽疫苗：a.Mucin-1疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25疫苗II期随机，对照研究（n=171）JClinOncol2005;23:6674–6681

第62页/共81页63第63页/共81页64第64页/共81页65第65页/共81页66第66页/共81页67第67页/共81页68第68页/共81页69初步

分析

1239

例患者，中位年龄

61

岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别为

0.87（P=0.053）和

0.85（P=0.023），

L-BLP25

组略有优势。在同步放化疗亚组（806

例）分析中，L-BLP25

组中位

OS

优于

安慰剂组（30.8

个月对

24.6

个月，HR=1.12，

P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却

劣

于

安慰剂组（19.4

个

月

对

24.6

个

月

，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25

耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示

，L-BLP25

在

Ⅲ

期NSCLC

中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线

希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。第69页/共81页70b.hTERT肽疫苗

GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II期临床研究（n=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs4.1月）。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2007，25（19）：2728-2734第70页/共81页71第71页/共81页723.肿瘤细胞疫苗：

a.TGF-β2反义基因修饰的同种异基因瘤苗（Lucanix）

PhaseIIStudyofBelagenpumatucel-L,aTransformingGrowthFactorBeta-2AntisenseGene-ModifiedAllogeneicTumorCellVaccineinNon–Small-CellLungCancer

JClinOncol2006;24:4721–4730

第72页/共81页73第73页/共81页74第74页/共8