肺炎抗感染效果不佳时的思考

肺炎抗感染效果不佳时的思考第1页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第2页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第3页/共60页肺炎分类病因分类病毒性：冠状病毒，流感病毒，巨细胞病毒细菌性：肺炎链球菌，肺炎克雷伯菌，金葡菌非典型病原菌所致肺炎：军团菌，支原体，衣原体真菌性肺炎：白色念珠菌、曲霉、隐球菌、卡氏肺囊虫患病环境分类社区获得性肺炎：CAP（肺炎链球菌，支原体，衣原体）医院获得性肺炎：HAP（肺炎克雷伯，铜绿假单胞菌，MRSA）第4页/共60页无反应肺炎2007年美国感染病学会/美国胸科学会（IDSA/ATS）颁布的“成人社区获得性肺炎（CAP）诊治指南”中，首次提出了无反应肺炎这一临床新概念目前，无反应肺炎定义为在接受抗感染治疗的情况下，CAP患者没有获得显著改善的一种临床情况第5页/共60页进展型肺炎进展型肺炎定义为抗感染治疗24小时后临床表现恶化，且影像学上表现为肺部阴影增加50％以上。或者治疗72小时后临床上出现需要通气辅助治疗的急性呼吸功能不全和／或感染性休克的状态。

第6页/共60页肺癌有些患者的肺癌早期表现与肺炎类似，也有部分肺癌患者因合并肺部感染才就诊肺癌的x线影像也有局限性的高密度影，有时与肺炎较难区分，尤其肺炎型肺泡癌更难以在影像上与肺炎鉴别开。第7页/共60页肺血栓栓塞症患者有发热、胸痛、咳嗽、咯血等症状，胸片可见肺野局部片状阴影，因而经常以“肺炎”收入院。但抗感染治疗后效果不佳。肺部x线影像阴影常呈尖端指向肺门的楔形阴影、肺不张或膨胀不全等改变。肺栓塞诊疗：第8页/共60页心衰肺水肿胸部部X线可出现弥漫模糊阴影，患者可有咳痰、呼吸困难，肺部听诊湿罗音等表现注意有无心脏病史以及相应的体征，是否有粉红色泡沫痰，B型钠尿肽、心脏超声等检查可进一步鉴别。第9页/共60页心衰肺水肿的CT表现肺水肿诊断要点：肺血管纹理模糊密度均匀毛玻璃影小叶间隔增厚通常伴有胸腔积液第10页/共60页肺水肿第11页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第12页/共60页特殊感染病毒性肺炎非典型肺炎

真菌性肺炎

第13页/共60页病毒性肺炎特征：症状重，体征轻，无痰(原因？)胸片：毛玻璃影治疗：三大炮：激素、抗生素、丙球第14页/共60页

非典型肺炎支原体肺炎和衣原体肺炎：乏力，肌痛头痛军团菌肺炎：高热，肌肉疼痛，相对脉缓第15页/共60页真菌性肺炎高危因素常发生于免疫抑制人群或有危险因素的患者痰液特征粘痰，拉丝，咯血（曲霉）实验室GM试验、G试验

有助于诊断。CT表现曲霉菌特征表现：晕轮征、空洞形成和新月征第16页/共60页肺部真菌感染广东省人民医院肺穿刺活检：5000例病人，证实肺真菌感染200例100多例隐球菌病50多例曲霉菌20多例卡氏肺囊虫6例毛霉菌2例白色念珠菌第17页/共60页肺部隐球菌的CT表现单一形态，肿块样改变晕征空洞常见实变背景中的空洞第18页/共60页隐球菌CT表现第19页/共60页曲霉菌CT表现抑制正常超敏过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）肺曲菌球（寄生性或非侵袭性）慢性坏死性肺曲霉菌病侵袭性肺曲霉菌病（支气管、血管）轻度重度肺曲霉病第20页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第21页/共60页抗生素使用的问题未覆盖病原菌使用方法不当(前提：进口药物)第22页/共60页未覆盖病原菌社区获得性肺炎：头孢？？院内获得性肺炎：阿奇霉素？？培养：阳性率低，污染常见表皮葡萄球菌基本都是污染混合感染？第23页/共60页抗生素的作用机理β-内酰胺类抑制细菌细胞壁的生物合成大环内酯类抑制细菌蛋白质合成（肽链延伸阶段：抑制移位酶，阻止肽链延长）喹诺酮类通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。氨基糖苷类抑制细菌蛋白质的合成多肽类抑制细菌细胞壁的生物合成第24页/共60页抗生素选择与病原菌细胞内寄生菌VS细胞外寄生菌有无细胞壁真核生物，人类无细胞壁安全性？第25页/共60页抗生素使用方式不当浓度依赖性VS时间依赖性抗生素使用的首剂加量问题抗生素使用剂量不足第26页/共60页PD/PK相关参数第27页/共60页PD/PK时间依赖性当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。代表：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类浓度依赖性其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切代表：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B等。第28页/共60页合理、科学使用抗生素时间依赖性抗生素关键：优化细菌暴露于药物的时间临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素关键：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少第29页/共60页第30页/共60页PK/PD值：疗效最大化所需要的%T>MIC青霉素：50%头孢菌素：60-70%碳氢酶烯：40%第31页/共60页亚胺培南不同给药时间的MIC剂量qdq12hq6h给药频次2g1g0.5g敏感限*ug/ml0.061.265.11*T/MIC>40%计算对G-肠杆菌科：MIC<1ug/ml对铜绿假单胞菌：高敏MIC<1ug/ml其他MIC2-5ug/ml耐药：MIC>32ug/ml第32页/共60页病例报告74岁男性患者，肺部感染痰培养：铜绿假单胞菌药敏：左氧，亚胺培南：MIC2ug/ml，哌拉西林，头孢他啶治疗：亚胺培南1gq12h病情恶化第33页/共60页处理亚胺培南0.5gq6h病情好转剂量qdq12hq6h给药频次2g1g0.5g敏感限*0.061.265.11第34页/共60页延长输注时间对%T>MIC的影响00.11231020155Time(hours)4标准滴注时间3倍滴注时间持续滴注MIC第35页/共60页β-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与T>MIC密切相关，要求T>MIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的β-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的T>MIC优化β-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间第36页/共60页肺部气血屏障第37页/共60页药物剂量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）哌拉西林

他唑巴坦4.5g242.413.62.15787.5头孢匹罗1g34.57.221头孢他定1g39.692.717头孢吡肟1g40.43.48亚胺培南1g19.124.15127美罗培南1g25.987.0727时间依赖性抗生素的肺

(上皮细胞衬液)ELF穿透率第38页/共60页浓度依赖性抗生素的肺

(上皮细胞衬液)ELF穿透率药物剂量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）环丙沙星0.25q12h1.193.0252左氧氟沙星0.5qd4.010.1252莫西沙星0.4qd3.2220.7643第39页/共60页门诊病人阿奇霉素头孢曲松喹诺酮：环丙沙星：0.2q12h头孢曲松他唑巴坦？第40页/共60页使用首剂加倍或加量？原理：为使药物迅速达到稳态血药浓度，通常医生第一次给予常用量的加倍量（又称负荷剂量），目的是在病菌、繁殖初期，使药物在血液中的浓度迅速达到有效值，起到杀菌、抑菌作用。如果首剂不加倍，不能迅速达到有效浓度，会给病菌的快速繁殖留下时间，从而使病菌产生耐药性，延误疾病治疗。第41页/共60页使用首剂加倍或加量？常见药物：氟康唑：0.4以后0.2伏立康唑：6mg/kgq12h24h以后4mg/kg替考拉宁：0.4q12h24h以后0.4qd卡泊芬净：70mg以后50mg危重症患者及血液净化患者：负荷剂量第42页/共60页重症患者的抗生素使用面临的挑战危重症本身导致的血药浓度改变表观分布容积增大：大量补液，毛血管渗漏清除增加：有一些危重病人出现肾小球滤过率增加，肾脏清除功能增强；CRRT治疗细菌对抗生素敏感性减低危重患者，标准抗生素剂量可能达不到最大抗菌活性的PK/PD目标第43页/共60页抗生素使用的小技巧别人使用过的抗生素效果不佳时，转变思路！——老专家经验一个科室不要经常使用一种抗生素！防止耐药第44页/共60页小结合理使用抗菌药物，应根据PK/PD优化给药浓度依赖性抗菌药物推荐QD给药时间依赖性抗菌药物推荐一日多次给药，尤其是半衰期短的β-内酰胺类，如大多数青霉素类、头孢菌素类重症感染/多重耐药菌感染，推荐持续静脉滴注延长滴注时间增加给药次数病人药物病原第45页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第46页/共60页多重耐药/泛耐药的定义头孢菌素类其它类碳青霉烯类青霉素类喹诺酮类单环类氨基糖苷类细菌对3类或3类以上的抗生素耐药是指对常规的抗生素都耐药对粘菌素或舒巴坦可能敏感PDR是MDR的特殊类型多重耐药（MDR）泛耐药（PDR）第47页/共60页常见多重耐药菌产ESBLs大肠埃细菌

MRSA、VRE

多重耐药铜绿假单细胞菌

多重耐药肺炎克雷伯菌

泛耐药鲍曼不动杆菌

嗜麦芽窄食单胞菌第48页/共60页细菌MIC的上升导致药物暴露剂量不足标准剂量的ß-内酰胺类抗生素MIC%T>MIC2100483862164832356422第49页/共60页抗生素第一定律那些不能将我们杀死的抗生素，反而会使我们变得更加强壮！第50页/共60页51抗生素选择压力下的耐药筛选个体化治疗—战术的成功有药可用—战略的胜利第51页/共60页来自WHO的警告在发达国家无效抗菌素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗菌素终将导致耐药菌株的不断生长。第52页/共60页MDR治疗联合用药加大剂量，延长输注时间（时间依赖性抗生素）第53页/共60页抗感染治疗效果不佳的常见原因一明确肺炎诊断二是否存在特殊感染三抗生素使用中的问题四病原菌是否发生耐药五其他原因第54页/共60页引流不畅反流引流不畅：反流：