药理学抗帕金森病药

药理学抗帕金森病药第1页，共50页，2023年，2月20日，星期日锥体外系的解剖定义:锥体外系是运动系统的一个组成部分,广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。锥体外系的主要组成部分是基底神经节。与基底节功能有关的递质：兴奋性：Glu、Ach

抑制性：GABA、DA、5-HT第2页，共50页，2023年，2月20日，星期日锥体外系的解剖

尾状核壳核

新纹状体苍白球外侧部基底神经节豆状核黑质丘脑底核网状部致密部内侧部GPi-SNr复合物(GPi）（SNr）第3页，共50页，2023年，2月20日，星期日第4页，共50页，2023年，2月20日，星期日

又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)第5页，共50页，2023年，2月20日，星期日PD分类原发性：慢性神经系统退行性变继发性（PD综合征）动脉硬化脑炎后遗症化学药物中毒：Mn2+,CO,抗精神病药物中毒第6页，共50页，2023年，2月20日，星期日发病机制锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失，DA合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为兴奋性ACh能神经过亢现象。

DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine第7页，共50页，2023年，2月20日，星期日第8页，共50页，2023年，2月20日，星期日中枢多巴胺受体D1D5受体五个受体亚型D1受体族:激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B)D2受体族：与该酶无关D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受体功能的表达须有D1受体的激动。第9页，共50页，2023年，2月20日，星期日多巴胺转运蛋白（DAT）位于DA能神经元突触前膜功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。PD病人早期DAT水平明显降低意义：１、有助于PD的早期确诊２、有助于PD病因的阐明和预防第10页，共50页，2023年，2月20日，星期日主要症状

静止性震颤：典型的震颤为手指呈“搓丸样”。肌肉强直：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直。面具脸。运动迟缓：写字过小症共济失调：慌张步态严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。第11页，共50页，2023年，2月20日，星期日PD治疗进展史1877年Charcot首先用颠茄1961年Birkmayer静注L-DP1962年Gerstenbrand口服L-DP1967年BirkmayerL-DP+外周脱羧酶抑制剂1974年Calne溴隐亭1975年BrikmayerMAO-B抑制剂1981年Lieberman多巴胺受体激动剂

第12页，共50页，2023年，2月20日，星期日治疗药物作用机制1.提高脑内DA功能的药物：（1）DA替代药物（2）促进突触体中的DA释放（3）DA受体激动剂

(4)抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。2.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功能，使DA与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好第13页，共50页，2023年，2月20日，星期日1.多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝肼呈4：1比例混合的制型。（2）心宁美/息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡比多巴（10：1或4：1）的混合剂。（3）水溶型美多巴(弥散型)帕金森病治疗药分类第14页，共50页，2023年，2月20日，星期日

2.多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide培高利特）、阿朴吗啡。（3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil泰舒达）。（4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。3.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺第15页，共50页，2023年，2月20日，星期日4.抑制多巴胺分解代谢药物：（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline司来吉兰），拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（Tolcapone，Tasmar答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。5.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）第16页，共50页，2023年，2月20日，星期日

左旋多巴（levodopa，L-dopa)增加脑内多巴胺浓度的药物药理作用

L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。第17页，共50页，2023年，2月20日，星期日作用机制

第18页，共50页，2023年，2月20日，星期日

体内过程

口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。第19页，共50页，2023年，2月20日，星期日临床应用1．帕金森病治疗

治疗各种类型的帕金森病人。作用特点：产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神病药物所致锥体外系症状无效；病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。第20页，共50页，2023年，2月20日，星期日2．肝昏迷辅助治疗

肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质），抑制正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。第21页，共50页，2023年，2月20日，星期日不良反应早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等

心血管反应：直立性低血压、心律不齐长期：运动障碍：运动过多症

症状波动：“开-关现象”

精神症状:

精神错乱第22页，共50页，2023年，2月20日，星期日运动障碍及其处理(1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药2～3h后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用DA受体激动剂治疗。(2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA受体激动剂。第23页，共50页，2023年，2月20日，星期日

(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助，应避免使用。可增加每次L-DP剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。第24页，共50页，2023年，2月20日，星期日一种症状波动现象，“开”的时相PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10天，使DA受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。

开关现象及处理第25页，共50页，2023年，2月20日，星期日1.稳定L-DP血浆浓度：a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。b可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减少用药次数，消除运动功能波动。第26页，共50页，2023年，2月20日，星期日2.改善L-DP吸收:减少蛋白摄入(每日<1g/kg体重)、促进胃肠运动、L-DP灌肠(试验性治疗)。3.增加脑内DA浓度:MAO-B抑制剂,COMT抑制剂。4.加用DA受体激动剂:溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。第27页，共50页，2023年，2月20日，星期日①纠正诱发因素。②减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。③给予抗精神病药物：氯氮平等。精神症状的处理第28页，共50页，2023年，2月20日，星期日相互作用

VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加

本品不良反应。

吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体引起帕金森综合症，对此本品无效。

多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。第29页，共50页，2023年，2月20日，星期日卡比多巴carbidopa

苄丝肼benserazide作用机制

多巴脱羧酶（ADCC)抑制药

不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱

羧酶作用与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢

生成多巴胺发挥作用抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它

的外周不良反应左旋多巴增效药第30页，共50页，2023年，2月20日，星期日用法:

carbidopa与levodopa之比1:10合剂：sinemet（心宁美）

单独应用L-dopaL-dopa与carbidopa合用第31页，共50页，2023年，2月20日，星期日

L－多巴多巴胺二羟苯乙酸三甲氧酪胺高香草酸MAOCOMTMAOCOMTADCC

抑制DA分解代谢的药物第32页，共50页，2023年，2月20日，星期日

为特异性单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）单胺氧化酶可分为A（外周肠道）和B（中枢）两型。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起重要作用。

MPTPMPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基，也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。司来吉兰（Selegiline）MAO-B第33页，共50页，2023年，2月20日，星期日

因此，早期应用MAO—BI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。第34页，共50页，2023年，2月20日，星期日COMT抑制剂1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。2.主要有三种硝替卡朋，托卡朋（答是美）和安托卡朋。3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开－关现象明显的PD病人。用药后“开”期明显延长。4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。第35页，共50页，2023年，2月20日，星期日DA受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。多巴胺受体激动剂第36页，共50页，2023年，2月20日，星期日DA受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。3－5年后也会出现疗效减退。4、费用较高。第37页，共50页，2023年，2月20日，星期日多巴胺受体激动剂适应证:①左旋多巴禁忌者。②早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以延迟左旋多巴的使用。③晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。第38页，共50页，2023年，2月20日，星期日多巴胺受体激动剂溴隐亭bromocriptine为D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作用；对外周DA受体，阿片受体也有较弱的激动作用。与L-dopa合用治疗PD疗效较好不良反应与L-dopa相似第39页，共50页，2023年，2月20日，星期日罗匹尼罗(ropinirole)

非麦角类选择性D2类受体激动剂,作用较溴隐亭强。普拉克索(pramipexole)

非麦角类选择性D2类受体激动剂,可显著地改善后期的关期状态。多巴胺受体激动剂第40页，共50页，2023年，2月20日，星期日阿朴吗啡高效、直接作用的DA受体激动剂，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为2～10mg/日。5～10分钟起效，持续40分钟,每日可多次应用。多巴胺受体激动剂第41页，共50页，2023年，2月20日，星期日最适用于：1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。2、运动不能性危象3、手术前后的治疗。副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮50mg可减轻副作用。长期应用有肾损伤作用。第42页，共50页，2023年，2月20日，星期日金刚烷胺amantadine

作用机制与促进多巴胺能神经末梢释放,抑制多巴胺再摄取及抗胆碱作用等有关。具有抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。应用当患者不能耐受L-DOPA时可选用本药。促多巴胺释放药第43页，共50页，2023年，2月20日，星期日

苯海索（trihexyphenidyl，安坦）作用机制中枢性M胆碱受体阻断药抑制黑质―纹状体通路胆碱能神经功能。对帕金森病的震颤症状有效、但对动作迟缓及僵直

症状效果差。副作用

外周类atropine样（如口干等）不良反应抗胆碱药第44页，共50页，2023年，2月20日，星期日药物治疗原则1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80％左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少15％～20％为宜。2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。第45页，共50页，2023年，2月20日，星期日

3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它