药品企业 清洁验证

药品企业清洁验证第1页，共57页，2023年，2月20日，星期日内容由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证小结YZJ-6个问题第2页，共57页，2023年，2月20日，星期日由来1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多产品的交叉污染。第3页，共57页，2023年，2月20日，星期日重点从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。

青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。

头孢类过敏几率明显低于青霉素（仅为其25％）

第4页，共57页，2023年，2月20日，星期日范围

Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑[d1]。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。

[d1]如多粉尘埃操作第5页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁验证目的为什么要进行清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。第6页，共57页，2023年，2月20日，星期日符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益清洁验证的必要性第7页，共57页，2023年，2月20日，星期日从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生的微粒等清洁的函意第8页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁验证的四个阶段1选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证第9页，共57页，2023年，2月20日，星期日开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁剂的残留验证方案制订培训化验方法方法开发验证方案执行清洁取样化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图否

是

是

第10页，共57页，2023年，2月20日，星期日选定清洁方法手工清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程第11页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定SOP--验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程-1第12页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁规程的要点

1拆卸方法

2预洗/检查要求

3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）

4淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程-2第13页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定清洁规程-3清洁规程的要点

5装配：按说明书、示意图要求装配

6干燥：明确方式和参数

7检查：符合设定标准，包括目检

8贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。第14页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定验证方案-1验证方案的关键点

1选定清洁的参照物（最难清洁的物质）

2最难清洁部位和最难取样部位

3残留物允许限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）第15页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定验证方案-2确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份+辅料组成单组份产品：组份=参照物多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物第16页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定验证方案-3确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。第17页，共57页，2023年，2月20日，星期日最难清洁的部位：死角清洁剂不易接触到的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位制定验证方案-4第18页，共57页，2023年，2月20日，星期日制定验证方案-5确定合格标准（残留量限度）根据生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

标准通常由企业自己确定（见FDA资料）

GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc

第19页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-1

FDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.

ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.第20页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”第21页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-3也就是说：企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准

第22页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-4

Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.第23页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-5目前制药业普遍接受的限度标准：

1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。第24页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁合格标准-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度（10ppm）药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的水平。第25页，共57页，2023年，2月20日，星期日以浓度10mg/kg，即10ppm为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准-7第26页，共57页，2023年，2月20日，星期日以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准MTDD=Minimumtreatmentdailydosage

一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准

特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。清洁合格标准-8第27页，共57页，2023年，2月20日，星期日对千分之一的误解 有人认为，1/1000标准的函意是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。 制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。第28页，共57页，2023年，2月20日，星期日二个品种示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g×10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物包装：50mg×10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了第29页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁验证合格标准计算大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD×0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算残留第30页，共57页，2023年，2月20日，星期日生物学活性限度-MTDD的0.1%-图解Betaloc-降压Aspirin-退热备注有关参数每日使用2-4片每片50mg最低日治疗剂量为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量0.5gx4片=2g最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg4片0.5gx4片=2g=2000mg

A应控制B的残留：2g中不得超过0.1mg即5×0.1%50ppm说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。2.Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。第31页，共57页，2023年，2月20日，星期日计算控制指标计算得50ppmAspirin批量为100kg时，Betaloc总量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留物浓度控制标准第32页，共57页，2023年，2月20日，星期日实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度

表面样：≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。清洁标准中的微生物限度第33页，共57页，2023年，2月20日，星期日取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定必要时可采用几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性取样方法应是实用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控制定验证方案--取样方法第34页，共57页，2023年，2月20日，星期日取样方法最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）擦拭法取样（如湿法制粒机）制定验证方案--常见取样法第35页，共57页，2023年，2月20日，星期日药签擦拭取样示意图第36页，共57页，2023年，2月20日，星期日检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室最常使用的检验方法检验方法和取样方法必须经过验证合适的取样方法经验证的检验方法制定验证方案--检验第37页，共57页，2023年，2月20日，星期日取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。制定验证方案第38页，共57页，2023年，2月20日，星期日检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定验证方案第39页，共57页，2023年，2月20日，星期日检验方法HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照

标

准：紫外分析≤0.03abs波长范围：210～360nm.制定验证方案第40页，共57页，2023年，2月20日，星期日设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。清洁验证需作3批。验证的实施--基本要求第41页，共57页，2023年，2月20日，星期日验证的实施--多种产品如何清洁

前一品种最小日剂量（残留的影响）后续产品的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理，应考虑因素：第42页，共57页，2023年，2月20日，星期日如果验证结果达不以预期的标准，说明所采用的清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证监控和再验证第43页，共57页，2023年，2月20日，星期日1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）取样方法分析方法清洁验证方案的内容第44页，共57页，2023年，2月20日，星期日确定残留参照物确定合格标准（限度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评估监控及再验证清洁验证方案的内容第45页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁效果的监控通过验证，批准SOP,进入监控阶段看清洁程序可行性和重现性许多SOP中所谓的定期清洁，定期是以监控数据为基础的。第46页，共57页，2023年，2月20日，星期日大清洁方法举例清洁规程要点用纯化水配制0.2%NaOH100L经物料管吸入配液罐边搅拌、边回流15分钟回流结束，关阀门C更换管路系统配液罐500L清洁用水循环泵排放口图例快接口ABCD喷淋球配液罐换品种及长期

不用开车前清洁程序第47页，共57页，2023年，2月20日，星期日清洁验证小结

采用通用性好的清洁方法验证中需考虑残留参考物标准由企业自定有适当的取样及检验方法通用合格标准的基础：10ppm；1/1000；目检合格；微生物限度。结合生产，至少三批第48页，共57页，2023年，2月20日，星期日6个问题-1固体制剂、液体制剂（不包括冻干和粉针）生产过程中，一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难，国内部分企业都采用“同品种连续生产换批小清场和定期大清场、换品种大清场”的方式，FDA、欧盟是否允许这种清场方式？对于不同洁净要求的制剂，如何区分管理？基本原则：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只是做了连续三批的清洁验证，没有对连续生产一定周期后进行清洁的效果进行验证，前者能否代替后者？

通常要进行监控，微生物、含量、杂质第49页，共57页，2023年，2月20日，星期日6个问题-2在做清洁验证时，残留的检测方法往往参照相应的原料药或制剂中的含量检测方法，但有的品种的含量检测方法检出限较低，如滴定法，不能达到检测残留物限度所需要的精度，尤其是中药品种，这种情况如何开展验证工作？

另行讨论。#49.中药常见方法如何确定清洁验证的定期再验证周期？

没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。第50页，共57页，2023年，2月20日，星期日中药常见方法项目尽可能量化，有代表性基本思路：风险分析浓缩法加对照品法：加入容易测试（化合物）成分的方法，经清洁后测残留限度试验法：在注射用水中加入理论计算量的组分，使之刚好是残留控制标准，将它作为参照标准，然后将最终清洗水与参照标准比较（如测吸收度等）原理同回收率试验法，将某个组分的量加大，解决量小无法测试的问题，清洁后，再测残留进行计算返回第51页，共57页，2023年，2月20日，星期日YZJ-6个问题-3对于最终灭菌的输液产品，配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不同洁净级别设备，如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物限度标准？

风险分析，根据日常监控的数据来定。对原料药生产过程中的关键设备（如终混机）进行清洁验证时，如何确定残留物的限度？ 原料药清洁验证比较复杂，现可执行《药品生产验证指南》要求，但今后要考虑ICH的要求。第52页，共57页，2023年，2月20日，星期日原料药限度特殊性-1一般清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换的清洁，可采用“2