吸收动力学与研究模型

吸收动力学与吸收机制研究模型DRUGABSORPTIONTHEORYTranscellularpathwayParascellularpathwayPassivetransportCarrier-mediatedtransportMembranemobiletransportPassivetransportSimplediffusion:Fick’slawofdiffusion.dC/dt=-DAk(CGI–C)/hdC/dt=PCGIPoretransport2.Carrier-mediatedtransportFacilitateddiffusionActivetransport:FittoMichealis–Mentenequation.PassivetransportCarrier–mediatedtransportConcentrationTransportrate3.MembranemobiletransportVesicleEndocytosisExocytosis

Includetwopathway：

Pinocytosis

PhagocytosisDosageformintravenous,oral,subcutaneous,transdermal,etc.ReleaseTransmembranePhysiologicfactorsFormulation,ExcipientPhysicochemicalcharacteristicsSystemicCirculationHowtochoosetheproperdosageform,andformulation,tomakethedrugreleasedfromthedosageforminapredictableandcharacterizablemanner.Finally,makethedrugabsorbedinapredictableandcharacterizablemanner.INNEWDRUGDEVELOPMENT基本概念与研究意义吸收动力学：制剂中药物由吸收部位吸收进入机体内的动力学过程，又称吸收过程速度论。吸收动力学与生物利用度一样是衡量药物特别是制剂体内质量的重要指标。对于需要快速起效的药物，吸收动力学比生物利用度在评价制剂的质量时显得更加重要，而对于慢速起效的药物则生物利用度显得重要一些。吸收速度的实验解析一、模型嵌合法(Methodofdatafittingtoamodel)对数据进行解析，选择药物适合的体内模型，求出各有关参数，同时求出ka。适用于求算一室模型一级吸收速率常数和零级速率常数。二、Wagner-Nelson法(一室模型)本法适合于一室模型一级吸收和零级吸收，不适合多室模型，也不适合于不规则吸收。因为：XA=X+XE故：dXA/dt=dX/dt+dXE/dt=dX/dt+kX=VdC/dt+kVC

dXA=VdC+kVCdt两边从0→t取定积分：

(XA)t=VCt+kV∫0Cdtt→∞时，(XA)∞=kV∫0Cdtt∞(XA)tCt+k∫0Cdt(XA)∞k∫0Cdt＝t∞＝——————

Ct+kAUC0→t

kAUC0→∞

依上式可以根据已知的血药浓度-时间数据求出不同时间吸收分数f，建立待吸收分数

(1-f)—t关系式，判断属于一级吸收还是零级吸收。如果属于一级吸收，则：dXa

/dt=-ka

Xa

,Xa=Xa(0)e–kat

其中，Xa

为待吸收的量，ka为吸收速率常数，Xa(0)为0时间待吸收量。则：1-f=Xa

/Xa(0)=e–kat

根据上式可以求出吸收数率常数ka。如果属于零级吸收，则：Xa=Xa(0)kat则：1-f=Xa

/Xa(0)=-kat根据上式可以求出吸收数率常数ka。1-——————

＝e–kat

Ct+kAUC0→t

kAUC0→∞

T(h)12357912C1.883.053.744.214.083.703.02续上表T(h)182436486072C1.861.120.400.140.050.02习题：判断吸收速率级数并求ka例题1-——————

＝e–kat

Ct+kAUC0→t

kAUC0→∞

中央室Xc周边室Xpkak10k21k12XaX0F三、Loo-Riegelman

法(多室模型)对于二室模型：Xa=Xc+Xp+XedXa=dXc+dXp+dXe=Vc*dC+dXp+k10*Vc*Cdt0—t取定积分，得：(Xa)t=Vc*Ct+(Xp)t+k10*Vc*∫0Cdt0—∞

时，Vc*Ct

、(Xp)t

均趋向于零，则：(Xa)

∞=k10*Vc*∫0Cdtt∞则：———＝——————————————本式为Loo-Riegdman

的主式，k10可以通过静脉注射对照求算，关键在于求算：(Xp)t/Vc

。由二室模型可知：

dXp

/dt=k12

Xc–k21

Xp

由于Xc

的存在，Xp不可解，因此应设法消除Xc

。

(Xa)tCt+(Xp)t/Vc+k10*∫0Cdt(Xa)

∞k10*∫0Cdtt∞tC0如果，药时曲线看作两点之间的连线，则：任何两点连线的斜率：slop=△C/△t,则相连两点有：

C=C0+(△C/△t)*tt为△t范围内的变量。△C△tXc=(Xc)0+(△Xc/△t)*t代入：dXp

/dt=k12

Xc–k21

Xp

得：dXp

/dt=k12[(Xc)0+(△Xc/△t)*t]–k21

Xp经L氏变换后，利用Heaveside

公式以及L氏变换表可知：

Xp=(Xp)0*e–k21t+————(1-e-k21t)+——————(e–k21t+k21t–1)k12(Xc)0k21k12(△Xc/△t)(k21)2取t=△t，则：

Xp=(Xp)0*e–k21△

t+————(1-e-k21△

t)+——————(e–k21△t+k21△

t–1)

则得Loo-Riegdman

的副式：

——=——e–k21△

t+————(1-e-k21△

t)+——————(e–k21△t+k21△

t–1)k12(Xc)0k21k12(△Xc/△t)

(k21)2(Xp)t

Vc(Xp)0VcK12C0k21k12(△C/△t)

(k21)2AB例题T(h)0.250.500.751.01.52.02.5C(mg/L).164.317.459.592.8321.041.22T(h)3.04.05.07.09.012.015.0C(mg/L)1.381.631.832.072.202.252.22T(h)18.024.030.036.048.060.072.0C(mg/L)2.131.941.641.400.970.670.45某药在体内判断为开放二室模型，服药后得各时间点的血药浓度如下，已知：k12=0.12h-1

，k21=0.15h-1，k10=0.068h-1

。求：ka，并判断为几级吸收？解四、脱卷积分法非血管给药，药物在体内的血药浓度可以用卷积分方程表示：

C(t)=∫0

R(t)W(t)dt

R(t)为输入函数，表示药物的给药速度，W(t)为单位脉冲给药后体内药物浓度随时间变化的函数，也称权函数。方程的意义为：t时间体内药物浓度可以表示为无限个微小输入函数和权函数乘积的和。在实际应用中，W(t)表示静脉注射药物的浓度函数，R(t)为血管外给药吸收速率函数，C(t)为血管外给药的浓度函数。t

某药静脉注射后，在等间隔时间H采血，血药浓度为A1、A2、A3……An；口服给予等剂量药物后在等间隔H采血，测得血药浓度为B1、B2、B3……Bn，如果时间间隔内药物的吸收速率为R1、R2、R3……Rn。则：C(t)=∫0

R(t)W(t)dt

C(n)=∑Ri∫W(t)dt=∑Ri*AUCnH-iH→nH-iH+1

此方程为卷积分－反卷积分的工作方程，对于每个测试点：

B(1)=R1*AUC0→H

B(2)=R2*AUC0→H+R1*AUCH→2HB(3)=R3*AUC0→H+R2*AUCH→2H+R1*AUC2H→3Hi=1i=nnH-iHnH-iH+1n=ii=1t

按梯形面积法计算：B(1)=R1*AUC0→H=R1*(A0+A1)*H/2≈R1*A1*HB(2)=R2*AUC0→H+R1*AUCH→2H=R2*(A0+A1)*H/2+R1*(A1+A2)*H/2≈R2*A1*H+R1*A2*HB(3)=R3*AUC0→H+R2*AUCH→2H+R1*AUC2H→3H

=R3*(A0+A1)*H/2+R2*(A1+A2)*H/2+R1*(A2+A3)*H/2≈R3*A1*H+R2*A2*H+R1*A3*H

则：R1=B(1)/(A1*H)R2=(B(2)-R1*A2*H)/(A1*H)R3=(B(3)-R2*A2*H-R1*A3H)/(A1*H)Rn=(B(n)–Rn-1*A2*H……-R2*An-1*H-R1*AnH)/(A1*H)累积吸收：0→H:H*R10→2H:H*(R1+R2)0→3H:H*(R1+R2+R3)0→nH:H*(R1+R2+R3……+Rn

)本法计算累积吸收量方法简单，计算工作量小，适用于任何线性模型，但是要求静脉注射与血管外给药时采样采用相同的等时间与等间隔，H越小误差越小。例题药物吸收和转运的研究模型药物吸收和转运的实验模型：物化模型、亚细胞模型、细胞模型、动物组织、动物器官、整体模型。动物实验模型又可分为离体(invitro)、在体原位(insitu)和体内(invivo)。1.生化模型(物化参数)：利用物化参数计算药物吸收参数。主要物化参数有：水溶性、亲脂性和膜分配系数。2.亚细胞与细胞模型2.1亚细胞片断(SubcellularSegment)，又称：膜囊(MembraneVesicles)：通过分级沉淀分离出刷状缘膜囊(Brush-borderMembranceVesicles;BBMV)；酶标法分析膜结合药物数。通过证明平衡吸收与浓度梯度的关系证明药物是否进入类脂质活囊泡。也可以测定以被动转运的疏水性药物的分配系数。2.2脂质体：卵磷脂＋胆固醇乙醚溶液Tris-HCl(pH7.1)缓冲液Walpole(pH2.0)缓冲液胃膜脂质体肠膜脂质体超声KremerH.Biochem.1977,16:(3)932胃膜脂质体（或者肠膜脂质体）＋药物Walpole(pH2.0)或者Tris-HCl(pH7.1)缓冲液锥形瓶半透膜袋平衡透析（24h）后测定缓冲液中药物浓度，透析袋中剩余的量即为脂质体吸收的量，药物能够被脂质体和死细胞吸收则为被动转运，如只能被活细胞吸收则为主导转运。用包封核酸的脂质体研究抗肿瘤药物的吸收具有重要意义。2.3细胞以细胞悬液和单层细胞的形式用于药物吸收机制的研究。2.3.1新鲜分离的细胞：主要用作转运模型。2.3.2培养的细胞：主要有：Caco-2、HT29、T84等小肠肿瘤细胞。要求细胞保持极化状态(跨膜电位约为：260Ohms.cm2)和紧密连接(0.9*106细胞/cm2)。保证不能透过上皮细胞的标志物(荧光黄CH、聚乙二醇、甘露醇等)不透过。Caco-2与小肠上皮细胞一样具有各种转运系统，可以表达各种酶，因此可以模拟体内药物在小肠上皮细胞吸收的过程。聚酯膜Caco-2培养10d检漏测电位研究期20d失效紧密连接(0.9*106细胞/cm2)。保证不能透过上皮细胞的标志物(荧光黄CH、聚乙二醇、甘露醇等)不透过。要求细胞保持极化状态(跨膜电位约为：260Ohms.cm2)△

Q△

tC0A表观穿透系数(Apparentpermeabilitycoefficients)：Papp=△Q/(△t*A*C0)Papp>1*10-6，药物在体内吸收完全；1*10-7<Papp<1*10-6，药物在体内吸收1%～10%；Papp<1*10-7，药物在体内吸收<1%。Caco-2细胞模型的其他应用：用于药物结构-转运关系的研究；用于药物及制剂处方组成透膜性和粘膜毒性的评价；用于前体药物口服吸收的快速评价；用于吸收过程药物相互作用的评价；用于药物小肠上皮细胞内代谢稳定性的评价；用于揭示小肠上皮吸收的限速过程；用于评价肠腔内pH对吸收的影响。3.动物组织或器官模型3.1离体组织(IsolatedTissues)：药消化管与循环系统、神经系统分离，是非生理