期临床试验医学宣教专家讲座

II期临床试验

目标：确定药品疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。期临床试验医学宣教专家讲座第1页1.II期临床试验应符合‘四性’标准：

代表性

试验抽样应符合总体规律。

重复性研究结果经得起重复检验。

随机性分组应符合随机分配标准。

合理性试验设计要合理。期临床试验医学宣教专家讲座第2页2.药效评定标准

普通采取四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈＋显效＋好转，累计计算有效率。期临床试验医学宣教专家讲座第3页3.不良反应评价

A型：由药效引发，或与其它药品相互作用引发得。

B型：特异性反应。

期临床试验医学宣教专家讲座第4页III期临床试验

II期延续，扩大临床试验，完成300病例临床试验。目标：在较大范围内评价新药有效性和安全性。

期临床试验医学宣教专家讲座第5页IV期临床试验

即上市后临床试验，又称上市后监测。目标：深入考查新药安全有效性。包含一下内容：1．

扩大临床试验2．

特殊对象临床试验3．

补充临床试验期临床试验医学宣教专家讲座第6页对新药认识阶段性

普通经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。

期临床试验医学宣教专家讲座第7页血浆药品浓度与药效

第2章血浆药品浓度及监测临床意义

期临床试验医学宣教专家讲座第8页一、血药浓度与药效相关性

药品剂量与药效之间关系在个体之间差异较大。一些原因影响血药浓度和药效：剂量----------血药浓度----------药效个体差异个体内差异剂型及给药路径疾病情况疾病情况药品相互作用药品相互作用期临床试验医学宣教专家讲座第9页1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性很好。地高辛血药浓度与病人心室率之间成显著地依从性。

期临床试验医学宣教专家讲座第10页2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变

异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度连续时间。所以，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度连续时间，与肝毒性有相关性。期临床试验医学宣教专家讲座第11页3苯妥英有效血浓度与癫痫发作

4氯霉素血药浓度与毒性

期临床试验医学宣教专家讲座第12页二、血药浓度与药效无相关性

击中就发动药品有些药品药效一旦产生后，药效连续与受体周围药品浓度无关。甚至血浆和组织中药品早已消除，而药效仍连续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药等期临床试验医学宣教专家讲座第13页血药浓度监测

期临床试验医学宣教专家讲座第14页一、靶效应、靶浓度

靶效应――临床药品治疗终点药品作用与靶器官后产生效应。此效应可为治疗目标或终点，也能够是一个代用或中间治疗指标。靶浓度――药品治疗中间性终点靶浓度：与用药目标（治疗终点）有规律性及半定量关系血药浓度，在无适当治疗终点或靶效应时可作为药效指标。期临床试验医学宣教专家讲座第15页二、靶浓度测定

适合用于以下情况：1.找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.药品治疗指数很小；4.新药临床试验期临床试验医学宣教专家讲座第16页三、血药浓度监测不足

1．

血药浓度监测不足原因：⑴血药浓度监测是原形物，未包含活性代谢产物；⑵血液中药品数量改变，与受体－药品复合物数量改变及药品在受体附近和组织中浓度不一致；⑶所测血浆药品是总浓度，而发挥药效是游离药物；⑷受体密度，其周围pH值及电解质浓度，可显著影响药效；⑸同一剂量服用后，药效却不一样。

期临床试验医学宣教专家讲座第17页1．

游离血药浓度测定测定血浆游离药品，可用以下方法：平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法

期临床试验医学宣教专家讲座第18页药品与蛋白结合取决于：⑴药品与蛋白质亲和力⑵药品浓度⑶蛋白质浓度⑷结合部位上是否有其它物质存在。

期临床试验医学宣教专家讲座第19页1．

唾液中药品浓度测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：⑴取样方便⑵血浆药品浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药品浓度

⑶血浆蛋白结合高药品，唾液浓度较低。期临床试验医学宣教专家讲座第20页四、血药浓度测定适应范围

1．

为新药建立合理治疗方案2．

预防性治疗药品血药浓度监测3．

治疗指数小药品血药浓度监测4．

治疗药品中毒症状与疾病本身所引发症状极易混同5．

药品口服吸收不规则6．

疑有耐药性发生期临床试验医学宣教专家讲座第21页治疗药品监测（TDM）

一、TDM目标和意义给药方案个体化二、在什么情况下，那些药品需要TDM1.

写血药浓度与药效或毒性反应关系亲密药品2.

药品代谢个体差异大，或程非线性去除药品3.

在一些病理状态下4.

合并用药时，药品之间相互作用5.

需要长久服用药品6.

中毒症状与疾病本身症状不易区分药品期临床试验医学宣教专家讲座第22页三、TDM方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法期临床试验医学宣教专家讲座第23页四、TDM注意事项1．

测试技术和方法必须含有高灵敏性2．

血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3．

必须掌握好采药时间4．

当前测定多是药品总浓度，测定游离药品浓度意义更大5．

有些药品代谢产物含有活性6．

药品旋光性7．

样本必须及时测定。期临床试验医学宣教专家讲座第24页第3章

临床药品动力学基础

药品动力学（又称药品代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学原理研究药品及其代谢产物体内过程，即机体对药品吸收、分布、代谢和排泄过程与时间之间关系。临床药品动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药品代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药品吸收和处置动力学过程。

期临床试验医学宣教专家讲座第25页一、药品体内过程

1.药品吸收

(absorptionofdrug)药品吸收方式：简单被动扩散易化扩散主动转运胞饮等

影响药品吸收原因：药品转运方式药品理化性质给药路径剂型吸收部位血流情况药品浓度期临床试验医学宣教专家讲座第26页

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收影响消化道吸收主要原因：药品理化性质剂型食物胃肠道功效状态首过效应药品相互作用

期临床试验医学宣教专家讲座第27页1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药期临床试验医学宣教专家讲座第28页2.药品分布

(distribution)a组织血流量b蛋白结合率：c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障期临床试验医学宣教专家讲座第29页3.药品生物转化

(biotransformation)主要在肝脏，药品经过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物无活性药品转变为有活性代谢物将活性药品转化为其它活性物产生有毒物质期临床试验医学宣教专家讲座第30页4.药品排泄

(excretion)肾排泄：药品肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率胆汁排泄期临床试验医学宣教专家讲座第31页二、药品动力学基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体期临床试验医学宣教专家讲座第32页1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2期临床试验医学宣教专家讲座第33页2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药品在单位时间内以恒定百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药品浓度，K为一级消除速率常数

期临床试验医学宣教专家讲座第34页2.2零级速率（zero-orderrate)药品得消除速率在任何时间都是恒定，二与体内药品浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数

期临床试验医学宣教专家讲座第35页2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km为米氏常数，Vm为最大速率当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时药品浓度下降速率与药品浓度呈正比，相近于一级动力学。当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药品浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)期临床试验医学宣教专家讲座第36页一房室模型1.单次静脉注射c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303期临床试验医学宣教专家讲座第37页二房室模型单次静脉给药c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β期临床试验医学宣教专家讲座第38页三、药品动力学基本参数及意义

1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd计算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面积)Vss=V1+V2+…(V稳态)在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态期临床试验医学宣教专家讲座第39页意义：在于利用Vd可对药品在体内分布情况作出推断，反应药品分布广泛程度或药品与组织成份结合程度。期临床试验医学宣教专家讲座第40页体重70kg人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外水分达37L。Vd分布情况3~5L药品主要分布在循环系统中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在细胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L分布细胞外液异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L分布‘深部’组织氯丙嗪20(2-20L/kg)期临床试验医学宣教专家讲座第41页2.去除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药品被完全去除。表示式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV总去除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr肾去除率；CLh肝去除率。

期临床试验医学宣教专家讲座第42页3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药品消除速率。K值含有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示体内血药浓度下降二分之一所需时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.期临床试验医学宣教专家讲座第43页4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)Ka是反应药品吸收快慢地一个指标。F反应药品吸收程度，即吸收入体药品占所给药品百分比。期临床试验医学宣教专家讲座第44页四、生物利用度与生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指药品被机体吸收程度和速度。绝对生物利用度以iv给药作对照相对生物利用度以标准制剂作对照2．

生物等效性评价不一样厂家，或同一厂家不一样批次同一药品能否产生相同生物效应指标。可经过生物利用来评价生物等效性。

期临床试验医学宣教专家讲座第45页其它药代动力学参数计算

一房室模型

1.iv连续给药c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=

K0KVK0KK0KV期临床试验医学宣教专家讲座第46页2.口服给药c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V期临床试验医学宣教专家讲座第47页多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)达稳态时css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ期临床试验医学宣教专家讲座第48页平均稳态血药浓度css=X0VKτ负荷剂量L=X01–e-Kτ累积因子R=cssc1=11–e-Kτ期临床试验医学宣教专家讲座第49页2.口服屡次给药cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]稳态时css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均稳态血药浓度css=FX0VKτ期临床试验医学宣教专家讲座第50页第4章药品处置及转化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、体内药品二相代谢(twophasesmetabolism)

药品生物转化分两个时期：第一相第二相

药品氧化反应、还原反应、水解结合代谢产物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

期临床试验医学宣教专家讲座第51页普通情况下生物转化使药品降低生物活性有些生物转化产物仍含有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――吗啡心得安―――――4－羟心得安无活性药品，生物转化后，生成有活性产物CTX―――――－醛磷酰胺期临床试验医学宣教专家讲座第52页1.药品代谢第一相（氧化反应）phaseImetabolism

1.1微粒体中药品代谢(CYPmediatedbiotransformation)氧化反应：细胞色素p-450氧化作用。在肝细胞中内质网上，是一组混合功效氧化酶。包含p-448期临床试验医学宣教专家讲座第53页芳香族羟化经过形成1－2环氧化合物中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物含有以下作用：⑴起到抗原作用，使机体产生反抗药品抗体，这使得机体对药品产生高度敏感反应。⑵与肝细胞组分相结合，造成干细胞损害，甚至死亡。⑶与核酸发生反应，改变DNA核苷酸，形成之突变性。

期临床试验医学宣教专家讲座第54页还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。

期临床试验医学宣教专家讲座第55页1.2非微粒体药品代谢(Non-CYPbiotransformation)在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇脱氢酶单胺氧化酶还原反应和酯解作用

期临床试验医学宣教专家讲座第56页2.药品代谢第二相（结合反应）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反应2.2甘氨酸、谷氨酸与药品结合反应甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸谷氨酸与对氨基水杨酸2.3乙酰化反应

2.4甲基化反应去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用下，甲基化为甲肾上腺素。2.5硫酸盐形成反应双氢雌酮、雌酮

期临床试验医学宣教专家讲座第57页二、肝脏对药品去除

(drugclearancefromtheliver)

肝脏对药品萃取率（E）:E=

流入肝脏血液中药品浓度（门脉，Ca）;流出药品浓度（肝静脉，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝内在去除率；Fu是血中游离药品百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint期临床试验医学宣教专家讲座第58页1.高萃取率药品（肝血流量限制性药品）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

这类药品萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可简化为：CLH=QL期临床试验医学宣教专家讲座第59页萃取药品主要是：非结合型红细胞中药品结合型药品这类药品，肝去除药品能力取决于经如肝脏药品总量。

药品：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

期临床试验医学宣教专家讲座第60页对高萃取率药品影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率降低，t1/2延长。当血浆蛋白结合率非结合型药品Vd因为t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延长。期临床试验医学宣教专家讲座第61页2.低萃取率药品（肝酶限制性药品）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝脏对药品萃取率相当低，E<<0.3QL>>CLint上面公式简化为：CLH=fu.CLint血浆中被萃取药品仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等药品代谢取决于肝酶附近药品浓度，即游离药品浓度。

期临床试验医学宣教专家讲座第62页依据血浆蛋白结合率对药品影响，低萃取率药品可分为两类：1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感药品这类药品血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可显著影响药品消除。CLH=fu.CLint适合这类药品。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感药品药品与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率改变，并不显著影响药品消除。茶碱、氯霉素

期临床试验医学宣教专家讲座第63页肝血流量与药品实际去除率之间理论关系

0.51实际肝去除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率药品

II:QL>CLint

低萃取率药品

期临床试验医学宣教专家讲座第64页三、首过效应

(First-passmetabolism)

1．

肝首过效应药品－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环首过效应取决于肝对药品去除率。取决于QL/CLint比值。当QL>CLint，在曲线II部分末端，肝实际去除率CLH=CLint当QL<CLint，在曲线I部分，肝血流量显著改变实际