艾滋病晚期患者的治疗策略专家讲座

艾滋病晚期患者治疗策略上海市(复旦大学从属)公共卫生临床中心卢洪洲年12月16日艾滋病晚期患者的治疗策略第1页Acasereportoflate-presentingpatient卢洪洲M.D.Ph.DDepartmentofInfectiousDisease

ShanghaiPublicHealthClinicalCenter艾滋病晚期患者的治疗策略第2页

A35-year-oldmanwasadmittedtohospitalbecauseoffever,coughandshortnessofbreathconfirmedtobeHIV-1antibodypositiveCD4+T-lymphocytecellcountwas28cell/mLHIV-1viralloadwas386,891copies/mL,艾滋病晚期患者的治疗策略第3页physicalexaminationConsciousbutrestlessbloodpressurewas120/84mmHg,heartrate120/minute,bodytemperature38.3Candrespiratoryrate26perminutepox-likerashesonhisface,thoraxandabdomenMildcyanosiswasfoundinhislipswhite,non-adherentplaquesonthebuccalmucosae,tonsillarringandtongue艾滋病晚期患者的治疗策略第4页

CTscanconsistentwithmilitarytuberculosisandPneumocystisjiroveci

pneumonia(PCP)艾滋病晚期患者的治疗策略第5页

militarytuberculosisPneumocystisjirovecipneumonia(PCP)Oropharyngealcandidiasisrifampin(RMP),isoniazid(INH),ethambutolandpyrazinamideintravenousco-trimoxazoleOralfluconazolestavudine,lamivudineandefavirenzwasinitiatedtwoweeksafterhisantituberculoustreatmentTherapeuticdrugs艾滋病晚期患者的治疗策略第6页

bloodcultureisolatedSalmonellacholeraesuisOphthalmologicalevidenceofCMVretinitisandpositivePP-65antigenresults艾滋病晚期患者的治疗策略第7页

CMVretinitisSepticemiaGanciclovirintravenouscefotaximesodiumHerpeszosterAcyclovir

Therapeuticdrugs艾滋病晚期患者的治疗策略第8页艾滋病晚期患者的治疗策略第9页liverenzymeabnormalities,totalbilirubin236.2mmol/LabdominalCTscanshowedalesionintheheadofpancreasandmultipleenlargedlymphnodesDisseminatedMycobacteriumaviumComplexDisease-------Clinicaldiagnosis,treatedwithclarithromycin,ethambutolandofloxacin艾滋病晚期患者的治疗策略第10页

ThepatientreportedheadachesatthistimebutthepainnotsevereAmagneticresonanceimaging(MRI)scanofthebrainshowedleftfrontallobehypodensityordemyelinatingconditionandalefteye/paranasalsinusabnormalityRepeatMRIbrainfourweekslatershowedlargerlesions艾滋病晚期患者的治疗策略第11页

thepatientacceptedanoperationtoresectthemassintheleftfrontallobeIntraoperativeanalysisofafrozensectionconfirmedthetumourcellsexpressedtheB-cellantigenCD20andlackedtheT-cellantigenCD3Togetherwiththemorphologicalfeatures,theseresultsconfirmedthediagnosisofdiffuselargeB-celllymphoma艾滋病晚期患者的治疗策略第12页第13

页Military

tuberculosisPCPOropharyngealcandidiasisCMVretinitisSepticemiaHerpeszosterPrimarycentralnervoussystemlymphomaDisseminatedMycobacteriumaviumComplexDiseaseImagedata艾滋病晚期患者的治疗策略第13页CD4+cellcountof962hospitalizedpatientswithdifferentOIsTheimportanceofearlyfoundandearlytreatment

ofHIV/AIDSpatients

艾滋病晚期患者的治疗策略第14页WhatisthemosteffectiveandsafeARTregimenof

late-presentingpatient?

艾滋病晚期患者的治疗策略第15页16目录晚期就诊者定义了解出现晚期就诊原因和问题讨论晚期就诊者何时开始治疗及怎样治疗ART二线治疗方案进展艾滋病晚期患者的治疗策略第16页晚期就诊者定义晚期就诊者在首次求医时:CD4<350极晚期就诊者:CD4<200AIDS,non-AIDS事件超晚期就诊者:CD4<50AIDS,non-AIDS事件艾滋病晚期患者的治疗策略第17页晚期就诊者未诊疗HIV患者会因为未能及时接收健康干预而造成器官损伤与机会感染肿瘤发生抗病毒治疗(ART)副作用从社会层面说,患者因为不知道自己感染HIV,更有可能将HIV病毒传输给其它人诊疗为晚期患者医疗花费更高

服药依从性和药品相互作用艾滋病晚期患者的治疗策略第18页出现晚期就诊者原因从不体检无危机意识参加体检拒绝(无法访问)护理和治疗停顿治疗：药品毒副作用不能耐受艾滋病晚期患者的治疗策略第19页卫生部公布4月全国法定传染病疫情中华人民共和国卫生部-05-094月（4月1日零时至4月30日24时），全国（不含台港澳，下同）共汇报法定传染病692625例，死亡1235人。其中，甲类传染病中鼠疫无发病、死亡汇报，霍乱汇报1例，无死亡；乙类传染病中除传染性非经典肺炎、人感染高致病性禽流感、脊髓灰质炎、白喉和流行性乙型脑炎无发病、死亡病例汇报外，其余21种传染病共汇报发病335203例，死亡1158人；汇报发病数居前五位病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占乙类传染病汇报发病总数95%。同期，全国共汇报丙类传染病发病357421例，死亡77人。汇报发病数居前三位病种依次为手足口病、流行性腮腺炎和其它感染性腹泻病，占丙类传染病汇报发病总数93％。艾滋病晚期患者的治疗策略第20页艾滋病晚期患者的治疗策略第21页22年4月全国法定传染病汇报发病、死亡统计表艾滋病晚期患者的治疗策略第22页23年5月全国法定传染病汇报发病、死亡统计表艾滋病晚期患者的治疗策略第23页年6月全国法定传染病汇报发病、死亡统计表艾滋病晚期患者的治疗策略第24页4/23/2023艾滋病晚期患者的治疗策略第25页艾滋病晚期患者的治疗策略第26页晚期就诊者潜在风险更高死亡率AIDS和相关合并症发病率更高CD4复常率低更高IRIS发病率潜在药品相互作用更高住院率，增加经济支出存在更长时间潜在传输威胁艾滋病晚期患者的治疗策略第27页初始ART抗菌治疗时机和存活率SabinetalAIDS艾滋病晚期患者的治疗策略第28页AIDS发病率或死亡率HAART起始后年份评定ARV初治患者开始HAART最正确CD4临界值依据CD4细胞计数分类预估AIDS发病率或病死率AIDS发病率或病死率StemeJ,etal.13thCROl,;#525.艾滋病晚期患者的治疗策略第29页CD4过低可能增加HIV和非HIV

并发症风险较低CD4最低点定义为：抗逆转录病毒联合治疗是存在HIV神经认知功效损害风险原因伴有血管内皮功效恶化独立风险原因能更有效预估CD4细胞计数在初始接收抗感染治疗后96周内，是骨密度降低独立风险原因EllisR,etal.AIDS.25:1747-1751.2.HoJE,etal.CROI.Abstract813.

3.GrantP,etal.CROI.Abstract823.艾滋病晚期患者的治疗策略第30页Non-HIVComorbiditiesAccountforMoreDeathsinHIV-InfectedPersonsThanHIV1CVD=cardiovasculardisease;D:A:D=datacollectiononadverseeventsofanti-HIVdrugs.1.SmithCetal.16thCROI;February8–11,,Montreal,Canada.Oralpresentation.//CROI/croi_28.htm.AccessedJune16,.D:A:Ddatabase,N=33,347HIV-infected;2,192Deaths/158,959Person-Years艾滋病晚期患者的治疗策略第31页HIV病毒感染患者，CD4+细胞计数和CHD*风险关系队列研究HIV+和HIV-KaiserPermanente患者总体而言，HIV阳性能显著增加患者CHD风险(P<0.001)；HIV阴性中等增加患者CHD风险原因(P<0.001)治疗HIV阳性且CD4+≥500/mm3(最近检测或在低点检测时)患者时，

不会增加CHD风险原因*校正年纪，种族，性别，吸烟，酒精/药品滥用，肥胖，糖尿病和使用降脂降压治疗等原因。以下原因是随时间改变进行分析：ART，CD4+计数，年纪，糖尿病，降脂治疗，降压治疗，其余原因是固定变量。CHD发生率低CHD发生率高0.101.002.00率比（RateRatio）

(95%CI)HIV感染阴性CD4+≥500

CD4+201-499CD4+≤200率比(RR)HIV感染阴性CD4+≥500

CD4+201-499CD4+≤200Reference

0.9(P=.38)

1.4(P<.001)

1.7(P<.001)Reference

1.3(P=.19)

1.1(P=.75)

1.5(P=.29)HIV呈阳性,接收ART治疗CHD危险原因与最近CD4+计数关系*HIV呈阳性,未接收ART治疗*CHD：冠状动脉硬化性心脏病KleinD,etal.CROI.Abstract810.艾滋病晚期患者的治疗策略第32页患者延迟治疗可能降低CD4复常率HIV-1感染者(N=468)随访48个月中位CD4+计数<500时，在未治疗患者中:随访12个月64%在感染者，4个月内开始治疗患者CD4细胞≥900细胞/mm3-34%患者延迟了治疗早期ART能够使患者最终CD4细胞计数更高.治疗起始时CD4细胞计数分组(预计HIV感染至开始治疗时间[月])高

(>500细胞/mm3)1(≤4);2(4-12);3(>12)低

(<500细胞/mm3)4(≤4);5(4-12);6(>12)012243648CD4+≥900细胞/mm3

(受试者中所占百分比)起始ART治疗后月roup2Group1Group3Group4Group5Group6LeT,etal.NEnglJMed.;368:218-230.艾滋病晚期患者的治疗策略第33页晚期就诊者花费总直接花费门诊花费非HIV住院花费HIV相关住院花费药品花费总随访期间花费KrentzandGillAIDSResearchandTreatment艾滋病晚期患者的治疗策略第34页感染知晓度对传输风险影响知晓自己感染HIV不知晓自己感染HIV在美国,25%新感染者不知晓自己已被感染HIV患者感染,占新感染者总数54-70%这项研究预计:不知晓自己感染情况患者传输HIV风险是知晓者3.5倍经过增加人们对于疾病状态知晓度,能够缓解HIV/AIDS传输传染率(%)获知自己已被确诊为HIV后,一些人可能会改进自己行为习惯,以降低本身对于身边HIV阴性人群传输风险AdaptedfromMarksGetal.AIDS,20:1447-50.艾滋病晚期患者的治疗策略第35页还未处理问题晚期就诊者治疗艾滋病晚期患者的治疗策略第36页WHO:更新了成人、儿童和妇女治疗方案扩大

ART可及性开始治疗时机:CD4+≤500cells/mm3优先治疗进展性HIVorCD4+≤350cells/mm3病载检测是监控

ART治疗最好方法推荐首选方案:合剂-TDF+3TC+EFVd4T因为药品毒副作用，逐步停顿使用WHOConsolidatedTreatmentGuidelines.June.艾滋病晚期患者的治疗策略第37页成人初始治疗方案推荐提议更新总结

艾滋病晚期患者的治疗策略第38页ComparisonbetweenMajorGuidelinesforInitiationofAntiretroviralTherapy1.Strongstrengthrecommendationbasedonobservationaldata(A-II)2.Moderatestrengthrecommendationbasedonexpertopinion(B-III)3.ButtreatallHIV+pregnantwomen,HBVco-infection,HCVco-infection,HIVAN,HIVrelatedneurocognitivedisorders,ITP,non-AIDScancersandserodiscordantcouples4.IndividualswithCD4<350asapriority5.ButtreatallHIV+pregnantwomen,TBco-infectionwithactivediseaseandHBVco-infectionwithsevereliverdisease,andserodiscordantcouplesGlobalAIDSResponseProgressReporting(WHO/UNICEF/UNAIDS).GuidelineAIDSorHIV-RelatedSymptomsCD4+CellCount

<200/mm3CD4+CellCount200-350/mm3CD4+CellCount350-500/mm3CD4+CellCount

>500cells/mm3DHHS-USA,YesYesYesYes1Yes2InternationalAIDSSociety-USA,YesYesYesYes1Yes2BritishHIVAssociation,YesYesYesConsider3Defer3EuropeanAIDSClinicalSociety,YesYesYesConsider3ConsiderWorldHealthOrganization,YesYesYesYes4Defer5艾滋病晚期患者的治疗策略第39页ART起始治疗治疗和考虑原因?HIV/AIDS确实诊和判定ART和其它药品相互作用问题服药片数和服药中止ART药品半衰期和漏服造成耐药风险当合并OI时ART用药考虑:TB,隐球菌脑病艾滋病晚期患者的治疗策略第40页是否有ART晚期就诊者特定初始

治疗方案？考虑以下原因：合并丙型肝炎感染机会性感染耐药传输依从性障碍妊娠精神病状态对比现有方案有效数据答案很简单NO艾滋病晚期患者的治疗策略第41页晚期就诊者治疗一日一次：AtriplaCompleraStribildPI/r策略-LPV/r,ATZ/r,DRV/rNNRTI策略-EFV,NVP整合酶策略-拉替拉韦，Dulutegravir艾滋病晚期患者的治疗策略第42页HIV感染晚期患者管理提议AntinoriA,etal.AntiviralTherapy15Suppl1:31-35.在耐药汇报不可及情况下，有理由对晚期就诊者起始治疗采取增强型蛋白酶抑制剂艾滋病晚期患者的治疗策略第43页病毒耐药性(-)-美国美国10个

HIV监测中心总样本量:77,887新诊疗HIV阳性患者.*P<0.01与长久感染。NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂；NNRTI：非核苷逆转录酶抑制剂；PI：蛋白酶抑制剂耐药性(%)KimD,etal.20thCROI.Atlanta,.Abstract149.艾滋病晚期患者的治疗策略第44页HIVDR患者在亚洲分布-年亚洲已登记ART初始治疗患者耐药情况研究5个地域11个地域HIV感染连续时间患者人数(n)患者耐药人数(n)患者耐药百分比(%)P值近期感染458286.110.065慢性感染1,340544.03总计1,798824.56KiertiburanakulS,etal.PlosOne(inpress)艾滋病晚期患者的治疗策略第45页研究一线使用NNRTIs或者PI药品患者，发觉PI对于NRTI有保护作用，可降低其耐药发生NRTI

突变个数Inversevariance–weightedestimatesofdifferencesinprevalenceofDRbetweenNNRTIandPIforNRTImutation,NNRTIandPImutationsHillA,GuptaJInfectDis.艾滋病晚期患者的治疗策略第46页在一线使用NNRTIs或者PI药品患者中，PI药品耐药发生率低，基因屏障高HillA,GuptaJInfectDis.NNRTIorPI主要突变个数Inversevariance–weightedestimatesofdifferencesinprevalenceofDRbetweenNNRTIandPIforNRTImutation,NNRTIandPImutations艾滋病晚期患者的治疗策略第47页依从性不佳对病毒学和临床应答影响患者检测不到HIVRNA百分比无艾滋病表现患者百分比检测不到HIVRNA百分比无艾滋病百分比依从性>90%依从性70-90%依从性<70%依从性

>90%依从性50%-89%依从性<50%*坚持服用处方药依从性*漏服次数依从性KuritzkesDR,etal.JInfectDis.;197:867-870.BangsbergDR,etal.AIDS;15:1181-1183艾滋病晚期患者的治疗策略第48页哪种NRTI药品组合可选择？特征AZT/3TC3TC/ABCTDF/3TCorFTC用药负担

一日2次一日1次一日1次费用+++++优势临床惯用药长久服用毒性低短期长久服用耐受性好劣势脂肪营养不良性贫血造成CVD过敏反应肾性骨病耐药184VTAMS184VK65R184VK65R艾滋病晚期患者的治疗策略第49页0.0010.010.11101001000100001000001000000PlasmaHIV-1RNA(copies/ml)0ReleasefromstablereservoirsLimitofDetection(50c/ml)100%EffectiveHAARTRegimenTimeonHAART(years)123艾滋病晚期患者的治疗策略第50页0.0010.010.11101001000100001000001000000PlasmaHIV-1RNA(copies/ml)0123TimeonHAART(years)ResidualreplicationReleasefromstablereservoirsLimitofDetection(50c/ml)††StartHAART艾滋病晚期患者的治疗策略第51页AbnormalTCellActivationDespite

2YrsofViralSuppressiononHAART0255075HIV+Untreated

N=13HIV+Treated

N=99HIV-N=6P<0.001P<0.001%CD38+HLA-DR+CD8+T-cellsHuntetal,JID,艾滋病晚期患者的治疗策略第52页MedicationsStudiedtoAddress“InflammationPositiveFindingsStatinsValganciclovirChloroquineProbioticsIL-7MaravirocNSAIDs/ASALeflunomideRaltegravirNegativeFindingsStatinsColostrumChloroquineProbioticsIL-7MaravirocHydroxychloroquineAdaptedfromPaiardiniM,etal.7thIAS;KualaLumpur,Malaysia;June30-July3,.Abst.MOBS01.UnderstudyStatinsSevelemerChloroquineMethotrexateAnti-IL-6MesalamineRifaximinIsotretinoinCenicriviroc艾滋病晚期患者的治疗策略第53页InflammationpredictsdiseaseintreatedHIVinfection,asitdoesinthegeneralpopulation

(S.Deeks,plenary,IAS)Mortality(Kuller,PLoSMed,,SandlerJID,TienJAIDS)CardiovascularDisease(Baker,CROI)Lymphoma(Breen,CancerEpiBioPrev,)VenousThromboembolism(Musselwhite,AIDS,)TypeIIDiabetes(Brown,DiabetesCare,)CognitiveDysfunction

(BurdoAIDS)Frailty(Erlandson,JID)艾滋病晚期患者的治疗策略第54页HIVpositiveHIVnegativeCo-morbidconditionscommoninHIV-infectedadultsNumberofCo-morbiditiesGuaraldietal.,ClinInfectDis;53:1120艾滋病晚期患者的治疗策略第55页药品相互作用（概要）抗病毒药品调整其它抗感染药品（主要指抗分支杆菌药、抗真菌药）调整其它惯用药调整艾滋病晚期患者的治疗策略第56页抗病毒药品与细胞色素氧化酶系（CYPs）关系蛋白酶抑制剂：CYP3A4底物及抑制剂（利托那韦最为显著）；非核苷类似物：（奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦定）CYP3A4和CYP2D6代谢底物及诱导剂（少数情况下为抑制剂）；依曲韦林：CYP3A4、2C9、2C19底物及抑制剂；Maraviroc：CYP3A4底物。艾滋病晚期患者的治疗策略第57页影响非核苷类似物相互作用奈韦拉平有本身诱导作用、2-4周到达高峰，通常在服药2周后剂量加倍；依曲韦林与以下药品存在配伍禁忌：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福喷丁、奈韦拉平及依非韦伦；蛋白酶抑制剂（除达芦那韦/r及沙奎那韦/r以外）。利福平降低依非韦仑浓度，提议依非韦仑加量至800mg/天；艾滋病晚期患者的治疗策略第58页影响蛋白酶抑制剂相互作用（1）利托那韦抑制其它蛋白酶抑制剂代谢，据此组成蛋白酶抑制剂二联合剂（PIs/r）与奈韦拉平适用：洛匹那韦/r剂量应该增加至500mg/125mg天天2次,安普那韦/r不需要调整，单配方阿扎那韦、安普那韦浓度下降不推荐适用。适用依非韦仑：初治患者阿扎那韦/r400mg/100mg天天1次，经治患者不推荐；安普那韦/r1日1次使用方法中利托那韦调整为300mg，1日2次使用方法不需要调整；艾滋病晚期患者的治疗策略第59页影响蛋白酶抑制剂相互作用（2）洛匹那韦/r：与利福平适用时加量至400mg/400mg或800mg/200mg天天2次，与地塞米松适用时浓度下降注意观察，适用氟替卡松浓度显著下降防止适用。达芦那韦/r：与地塞米松、氟替卡松适用浓度显著下降，防止。制酸剂及碱性药品影响蛋白酶抑制剂吸收，提议服药尽可能隔开（如间隔12小时）。艾滋病晚期患者的治疗策略第60页影响CCR5抑制剂马拉维若相互作用适用强CYP3A抑制剂：PIs(除tipranavir/r外)、地拉韦定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素以及其它（如奈法唑酮、特利霉素），马拉维若剂量减半至150mg天天2次适用强CYP3A诱导剂：依非韦伦、利福平、依曲韦林、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英，马拉维若加倍至600mg天天2次。艾滋病晚期患者的治疗策略第61页其他核苷类似物、融合抑制剂、整合酶抑制剂受CYP酶系影响很小；核苷类似物（包含抗反转录病毒药品及其它抗病毒药品）之间因竞争细胞内磷酸化路径，可能造成疗效下降甚至治疗失败，如利巴韦林与齐多夫定，司他夫定与齐多夫定，扎司他滨与拉米夫定；拉替那韦受葡萄糖醛酸酶代谢适用利福平（诱导剂）时加量至800mg天天2次艾滋病晚期患者的治疗策略第62页抗菌药品对CYP酶系作用利福平：CYP3A4、2C9、2C19诱导剂利福布汀：CYP3A4诱导剂，较利福平弱异烟肼：CYP2E1抑制剂克拉霉素、阿奇霉素（较克拉霉素弱）：CYP3A4抑制剂氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑：CYP3A4抑制剂艾滋病晚期患者的治疗策略第63页影响抗分枝杆菌药品相互作用适用奈韦拉平：不可用利福平（增加NVP毒性），可用利福布汀；适用依非韦仑：利福布汀加量至450mg/天；适用PIs/r：利福布汀减量为150mg隔天一次，利福平禁忌使用；适用NNRTIs：克拉霉素浓度下降，可考虑改用阿奇霉素。艾滋病晚期患者的治疗策略第64页影响抗真菌药品使用相互作用伏立康唑：与洛匹那韦/r、安普那韦/r或大剂量利托那韦存在配伍禁忌，与阿扎那韦和安普那韦及其它PIs适用时需要监测伏立康唑血药浓度；酮康唑：与奈韦拉平或依非韦伦不推荐适用，与PIs/r适用时剂量不超出200mg/天；博沙康唑：与依非韦仑不推荐适用；伊曲康唑：与利福平、异烟肼、利福布汀、依非韦仑不推荐适用，与PIs/r适用时剂量不超出200mg/天；氟康唑：与利福布汀、异烟肼不推荐适用，与利福平适用时需要酌情加量；卡泊芬净与CYP3A4诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、奈非那韦、苯妥英、利福平、地塞米松、卡马西平）适用时，剂量增加至70mg/天。艾滋病晚期患者的治疗策略第65页可能造成严重不良反应CYP底物特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特：QT间期延长；一些他汀类：横纹肌溶解综合征；二氢吡啶类钙拮抗剂，磷酸二脂酶抑制剂（西地那非）：低血压；苯二氮卓类（咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑、地西泮）及非苯二氮卓类（佐匹克隆、丁螺环酮）：过分镇静；卡马西平和麦角胺类：共济失调。艾滋病晚期患者的治疗策略第66页降脂治疗洛伐他汀、辛伐他汀：与蛋白酶抑制剂禁忌适用；阿托伐他汀、瑞舒伐他汀：与洛匹那韦/r适用时使用最小剂量；普伐他汀、氟伐他汀与PIs适用无特殊禁忌；非诺贝特、烟酸以及降血脂新药依折麦布：不经过CYP3A4代谢，与抗