神经生物学2012级课件 8脑的高级整合功能VIP

脑的高级整合功能HigherIntegrationoftheBrain北京大学神经科学研究所NeuroscienceResearchInstitute,PekingUniversityEmail:Wangy66@Website:NRI.Tel:82801119主讲教师:王韵Neuroscience

除感觉和运动功能外，脑还能完成一些更为复杂的高级功能活动，如学习记忆、语言、思维判断和其他认知活动等。人类的大脑得到高度的发展，脑的高级功能更为突出。新发展的无损伤性电子计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）和功能性磁共振影像（fMRI）等技术给脑的高级功能研究带来了一场革命。CT（左）、PET和fMRI（右）的基本原理和图像学习和记忆LearningandMemoryNeuroscience概述

Introduction

BehaviorGenesEnvironmentLearningandmemoryBeneficialHarmfulInterestingquestionsWhataremajorformsoflearning?Whattypesofinformationabouttheenvironmentarelearnedmosteasily?Dodifferenttypesoflearninggiverisetodifferentmemoryprocesses?Howismemorystoredandretrieved?目录

Contents概念

Concepts学习及记忆的基本过程ProcessofLearningandMemory

学习及记忆的基本类型WaysofLearningandMemory

脑内记忆系统Memorysystem学习及记忆的机制MechanismsofLearningandMemoryNeuroscience概念

Concepts

学习(Learning)：人或动物依据经验来改变自身行为以适应外界环境的神经活动过程。

记忆(Memory)：人或动物对以往经验的存储和回忆，是学习到的信息贮存和“读出”的神经活动过程。学习是记忆的基础，记忆是学习的结果，学习和记忆是两个相互联系的神经活动过程。ReturnNeuroscience学习与记忆的基本过程

(ProcessofLearningandMemory)Acquiredorencoded

获得(识记或登陆)：感知外界事物或接受外界信息(外界刺激)的阶段，也即通过感觉系统向脑内输入讯号—学习过程Consolidated

巩固及Storage储存：获取的信息在脑内编码贮存和保持的阶段Retrieved

再现：将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程－－回忆过程returnNeuroscience学习与记忆的基本形式WaysofLearningandMemoryFirstOrderMemorySensoryMemory外界信息输入遗忘（信息丢失）注意不重复遗忘SecondOrderMemory重复(运用)

ThirdOrderMemory

可能遗忘再现终生不忘Short-termMemoryLong-termMemory不注意Neuroscience按时程进行分类*人类的记忆时程Neuroscience

记忆过程可为感觉性记忆、第一级记忆、第二级记忆和第三级记忆四个阶段。感觉性记忆：是指通过感觉系统获得信息后，首先储存在脑的感觉区内这一阶段的记忆。其特点有：信息保留时间一般不超过1秒钟，若不处理就很快消失。如果脑在该阶段把不连续的、先后进来的信息整合成新的连续印象，信息可被转入到第一级记忆中。人类的记忆时程注意Neuroscience第一级记忆：信息在第一级记忆中平均约停留几秒钟。通过反复学习和运用，信息便在第一级记忆中循环，从而延长它在第一级记忆中的停留时间，并容易转入第二级记忆中。第三级记忆：有些记忆，如自己的名字和每天都在操作的技艺等，通过长年累月的运用不易遗忘，被储存在第三级记忆中。第二级记忆：是一个大而持久的储存系统。发生在第二级记忆中的遗忘是由于先前的或后来的信息干扰所致。注意记忆时程及其特点的比较记忆时程信息贮存时间(S)脑内可能的神经机制举例感觉性记忆1感觉讯号传向大脑，在皮层感觉区传递的时程在查找字典上的某个词时，对其他的词一闪而过第一级记忆数秒钟特定的神经信息在有关神经通路中往返传递一短时间，其化学机制可能是关键大分子的可逆性构象变化查到一个电话号码，拨完后即忘第二级记忆数分钟至若干年蛋白质合成增加，突触功能增强及突触结构修饰等。神经信息影响mRNA或基因表达经历中的重要事件第三级记忆终生脑内新突触形成或突触结构不可逆变化本人姓名，年龄、生日等按信息储存和回忆的方式分类陈述性记忆

(declarativememory)或称外显性记忆(explicitmemory)－进入意识系统，比较具体，可以清楚地描述。事件记忆(episodicmemory):有关事件和个人经历的记忆。语义记忆(semanticmemory):有关事实的记忆。非陈述性记忆

(nondeclarativememory)，反射性记忆（reflexivememory）或称内隐性记忆(implicitmemory)－－无意识成分参加，只涉及刺激顺序的相互关系，贮存各事件间相关联的信息，只有通过程序性的操作过程才能体现出来。对某些技巧性的动作，习惯行为和条件反射等。*两种记忆可以互相转化陈述性记忆和非陈述性记忆。图示两种记忆的例子和与它们形成有关的脑区；陈述性记忆与内侧颞叶（medialtemporallobe）和间脑（diencephalon）等脑区有关，而非陈述性记忆与纹状体（striatum）、小脑（cerebellum）和杏仁核（amygdala）等有关。

陈述式记忆与非陈述式记忆的区别陈述式记忆非陈述式记忆含义进入意识系统，比较具体，可以清楚描述无意识成分参与，只涉及刺激与顺序之间的相互关系，贮存各个事件之间相互关联的信息，只有通过顺序性操作过程才能体现出来速度快慢参与的脑结构大脑皮层及某些特异的脑区(内侧颞叶及间脑)只激活与该项记忆有关的感觉系统和运动系统纹状体－－技巧，习惯简单的经典条件反射－杏仁核，小脑突触水平机制突触前与突触后神经元同时兴奋的联合机制突触前神经元的易化机制：突触前神经元与有关的调制神经元的联合机制

非联合型学习Nonassociativelearning

：是一种简单的学习，习得性反应或行为的建立不需要两个不同刺激在时间上的结合。习惯化和敏感化是非联合型学习的典型例子，其他类型的突触可塑性（强直后强化、长时程增强（Longtermpotentiation,LTP）、长时程压抑（Longtermdepression,LTD）也属于这种类型的学习。习惯化habituation—repeatnon-noxiousstimuli-reducedresponse敏化

Sensitization-harmfulstimuli—vigorouslyresponsetoweakstimuliNeuroscience非陈述式记忆(non-declarativelearning)分类

联合型学习Associativelearning:是一种较为复杂的学习，需要两个刺激在时间上很接近并重复地发生，导致两者在脑内逐渐形成了明确的联系，即第一个刺激转变成第二个刺激的信号，可以在没有第二个刺激的情况下就引发第二个刺激所能引起的某种特定反应，如条件反射的建立。因此，条件反射是联合性学习的基本过程。Neuroscience非陈述式记忆(non-declarativelearning)分类经典的条件反射：按照Pavlov经典的条件反射原理和程序建立起来的条件反射。条件反射的建立：给狗以食物，可引起唾液分泌，这是非条件反射，食物就是非条件刺激（unconditionedstimulus,US）。给狗以铃声刺激，不会引起唾液分泌，因为铃声与食物无关（也不能引起唾液分泌），故称为无关刺激。如果每次给食物之前先出现一次铃声，然后再给予食物，多次结合和重复给予之后，当铃声一出现，动物就会分泌唾液。这种情况下铃声即转为成为条件刺激（conditionedstimulus,CS）。

条件反射

Conditionedreflex

包括经典式条件反射（classicalconditioning）和操作式条件反射（operantconditioning）等。操作式条件反射（operantconditioning）是一种比较复杂的条件反射，需要动物完成一定的操作才能获得奖赏，故称为操作式条件反射。操作式条件反射：先训练动物学会踩动杠杆而得到食物的操作，然后以灯光或其他信号作为条件刺激，建立条件反射。由于操作式条件反射是一种动物为了谋取奖赏性刺激的趋向性条件反射（conditionedapproachreflex），故可用来研究动机形成的神经机制。猴的操作式条件反射回避性条件反射（conditionedavoidancereflex）：如果预先在食物中注入一种不影响食物的色香味，但动物食用后会发生呕吐或其他不适的药物，则动物在多次强化训练后，再见到信号就不再踩动杠杆。这种由于得到惩罚而产生的抑制性条件反射，称为回避性条件反射。建立条件反射的条件：需要强化（reinforcement），即条件刺激与非条件刺激在时间上的结合和反复应用。非条件刺激若不能激动奖赏系统或惩罚系统，条件反射将很难建立，即非条件刺激必需通过这两个系统引起愉快或痛苦的情绪活动，条件反射才能建立。条件反射的泛化(generation)：是指在条件反射建立的初期，除条件刺激外，与条件刺激相近似的刺激也具有一定的条件刺激效应。条件反射的分化(differentiation)：泛化出现后，如果只强化条件刺激，反复多次后，动物只对条件刺激反应，而与条件刺激相近相近的刺激出现阴性效应。条件反射的分化抑制(differentialinhibition):近似条件引起了大脑皮层的抑制。分化抑制是阴性条件反射的基础。条件反射的消退（extinction）：条件反射建立后，如果多次只给予条件刺激（铃声），而不用非条件刺激（喂食）强化，条件反射（唾液分泌）就会减弱和最后完全消失。条件反射的消退不是条件反射的简单丧失，而是中枢把原先引起兴奋性效应的信号转变为产生抑制性效应的信号。条件反射的生物学意义：增强了机体适应环境的能力，使机体具有预见性。条件反射形成的机制：是以非条件反射为基础的。是大脑皮层条件刺激兴奋灶与非条件刺激兴奋灶多次结合后，建立的暂时的功能联系，并与皮层下许多神经结构有关。人类的条件反射及其特点人类条件反射的建立更为灵活，除可用具体的信号（如光、声、嗅、味、触等刺激），也可用抽象的语词代替具体的信号来建立条件反射。第一信号和第二信号：Pavlov把现实具体的信号称为第一信号，而把代表具体信号的抽象化语词称为第二信号。第一信号系统（firstsignalsystem）和第二信号系统（secondsignalsystem）：与两种信号相对应，对第一信号发生反应的人类大脑皮层功能系统称为第一信号系统，而对第二信号发生反应的功能系统称为第二信号系统。

人脑功能有两个信号系统，而动物只有第一信号系统，第二信号系统是人类区别于动物的主要特征，而人类可以借助第二信号语词来表达思维，并进行抽象化的思维。

人对狗说的是：“喂，Ginger！我受够了，离垃圾远一些！听懂了吗，Ginger？离垃圾远些，否则我就不客气了！”狗听到的是：“哇哇GINGER哇哇哇哇哇哇哇哇GINGER哇哇哇哇哇哇……”。人与动物的最大区别猩猩与人的区别VariousFormsofMemoryLong-termmemoryExplicit(declarative)factseventsmedialtemporallobeImplicit(non-declarative)primingneocortexProcedural(skillsandhabits)striatumAssociativelearning:classicalandoperantconditioningEmotionalresponseSkeletalmusculaturecerebellumNon-associativelearning:habituationandsensitizationReflexpathwaysamygdalaReturn外显性记忆(ExplicitMemory)的重要脑区WilderPenfield(1891-1976)

“engramormemorytrace”记忆痕迹Finding:Temporalcortexmayasiteoflong-memorystorage？脑内记忆系统TheMostFamousCaseofAmnesia遗忘症:PatientCalledH.M.

Untreatablebilateraltemporallobeseizures能治疗的双侧颞叶癫痫:absenceseizuresstartedat10y;Generalizedseizuresstartedat16y;Hewasunabletoworkorleadanormallife.At27y,surgerytoremovebilateralmedialtemporallobewasperformed.切除双侧颞叶

an8cmlengthofmedialtemporallobewasbilaterallyexcised,includingpartsofthemultimodalassociationareaofthetemporalcortex大脑颞叶皮层联络区,theunderlyingamygdala杏仁核,andtheanteriortwo-thirdsofthehippocampus.海马的前2/3BrendaMilner(1918-)BilateralMedialTemporalLobectomyHM手术后的结果

癫痫控制了，语言控制能力很好，但出现了严重的特异性的记忆问题有完好的短时记忆能力：看了数字后可立即重复说出数字手术前的长时间记忆保持完好：名字，工作及儿时的发生的事件正常的内隐性记忆：正常学习一些运动技能缺乏短时记忆向长时记忆的转换：对人物，地点，事件的记忆不超过几分钟空间记忆缺乏：需要化近一年的事件去记住他新家的地址脑内记忆系统陈述性记忆的神经回路－－需要边缘系统参与Neuroscience新记忆的形成是一个独立的脑功能，它可以定位于大脑颞叶大脑颞叶不参与短时记忆，因为H.M有完好的短时记忆大脑颞叶不是记忆的最终的储存部位，因为H.M对术前发生的事件有完好的记忆记忆有多种形式

脑内记忆系统海马与陈述性记忆空间记忆障碍只有在海马或海马周围区域受到损伤的情况下才会出现，海马参与了陈述式记忆的形成。海马不参与短时记忆及不参与长时记忆的储存--海马可能是短时记忆向长时记忆转换的中转站。也可能只对记忆的贮存起辅助作用。长时事件记忆与额前皮质有关。长时语义记忆并不储存于某个特定部位，而广泛储存于新皮质。SpikeDiscriminatorCA1CA3CA2HippocampusandSpatialMemoryPlaceCell（位置细胞）Spatialmemories:righthippocampus>left

Memoryforwords,objectsorpeople:lefthippocampus>rightPlaceCellsintheHippocampusCell1Cell2PlacefieldPlaceCellsThelocationofananimalinaparticularspaceisencodedinthefiringpatternofindividualpyramidalcells.Thesamepyramidalcellsmaysignaldifferentinformationindifferentenvironments.Whentheanimalentersanewenvironment,newplacefieldsareformedwithinminutesandarestableforweekstomonths.WorkingMemoryinHippocampusWorkingmemory:theprocessoftemporarilystoringandmanipulatinginformation.Boththeinitialencodingandtheultimaterecallofexplicitknowledgearethoughttorequirerecruitmentofstoredinformationintoaspecialshort-termmemorystorecalledworkingmemory.radialarmmaze非陈述性记忆的神经回路－边缘系统及运动系统共同参与Neuroscience杏仁核受损后，与恐惧有关的条件反射受到影响小脑损伤后，许多运动学习功能受到损害。Return

学习和记忆的机制仍不十分清楚，但有众多证据表明，学习和记忆：①在脑内有一定的功能定位；②有一定的生理学、生物化学和解剖学基础。学习和记忆的机制1.学习和记忆的脑功能定位

与学习和记忆功能密切有关的脑内结构有：大脑皮层联络区、海马及其邻近结构、杏仁核、丘脑、小脑和脑干网状结构等。大脑皮层联络区：其不同区域与一些不同类型的学习记忆有关。大脑皮层联络区：指除感觉区和运动区之外，不具特定的感觉和运动功能的大脑皮层区域。额叶皮层：在短时程记忆（如短时程情景式记忆）中有重要作用。颞叶皮层：可能与听觉和视觉的记忆有关。顶叶皮层：可能参与精细体感觉和空间深度感觉的学习，也可能储存地点的影像记忆。海马：与近期记忆（如工作记忆和空间记忆）有关。工作记忆：信息的存储是暂时的，容量小，主要用于对已经到过地方进行重访的导向。杏仁核：参与情绪有关的记忆，其机制主要是通过对海马活动的控制而实现的。丘脑：与近期记忆有关，损伤后引起顺行性遗忘。小脑：与运动的学习和记忆有关。Cerebellum神经生理学机制神经环路的活动：感觉性记忆和第一级记忆可能与中枢神经元的环路活动有关，这种活动可产生后作用和持续性活动。例如，海马回路的活动有助于第一级记忆的保持和第一级记忆转入第二级记忆。2.学习和记忆的机制学习和记忆机制的神经环路学说：在短时程记忆期间，如果突触和神经回路持续活动，就有可能在闭合回路以及与闭合回路相连接的神经元回路的突触中发生短时间内的冲动反复通过现象。神经回路的电活动停止后，回路依然保持其潜能，这有益于记忆的保持和重现。突触可塑性：突触可塑性可能是学习和记忆的生理学基础已被普遍接受。已经证明：习惯化、敏感化、LTP和LTD现象普遍存在于中枢神经系统，尤其是与学习记忆有关的海马等脑区。在大鼠的空间分辨学习实验中，记忆能力强的大鼠海马的LTP幅度大，而记忆能力差的幅度小。海马的LTP小脑的LTD生物化学机制脑内蛋白质合成：在动物每次训练后短时间内（数分钟），给予能够阻断蛋白质合成的处理（药物、抗体、寡核苷酸等），动物的长时程记忆反应将不能建立；如果在训练之后较长时间（数小时）再给予干预，则长时程记忆的建立将不受影响。神经递质系统的作用：乙酰胆碱、儿茶酚胺、GABA、血管升压素等促进学习和记忆；缩宫素、阿片肽等作用相反。解剖学机制

持久性记忆可能与脑的形态学改变有关。例如：①海兔形成敏感化后，感觉末梢突触前膜上的活化区增多，而习惯化后，活化区减少；②生活在复杂环境中的大鼠的大脑皮层较厚，而生活在简单环境中的大鼠的皮层则较薄。遗忘：指部分或完全失去回忆和再认的能力，但其是一种正常的生理现象。2.遗忘（lossofmemory）遗忘并不是记忆痕迹（memorytrace）的消失，因为复习可以恢复（recall）已经遗忘的东西，而且比学习新东西要容易。产生遗忘的原因：①条件刺激久不强化引起的消退抑制，②后来信息对记忆内容的干扰。遗忘是伴随着学习即开始的过程，最初速度很快，以后逐渐减慢（学习20min后，习得内容的41.8%被遗忘，一个月后，78.9%被遗忘）。遗忘的类型：临床上将疾病情况下发生的遗忘称为记忆缺失或遗忘症（amnesia），分为顺行性遗忘症（anterogradeamnesia）和逆行性遗忘症（reterogradeamnesia）两种类型。顺行性遗忘症：表现为能记得脑功能障碍之前的事情，但不能保留障碍之后获得的信息（多见于慢性酒精中毒），发生机制可能是信息不能从第一级记忆转入第二级记忆。逆行性遗忘症：表现为不能回忆脑功能障碍发生之前一段时间内的事情，但能够记得很久之前和障碍之后的事情（多见于脑震荡），发生机制可能是第二级记忆发生了紊乱，而第三级记忆却未受影响。大脑创伤引起的逆行性遗忘（a）和顺行性遗忘（b）二、语言和其他认知功能

人类高度发达的智能和语言功能是区别于其他动物的最主要特征，而人脑的这些高级功能与大脑皮层的联络区，特别是位于联络区中的语言区的高度发展有关。人大脑皮层与猫和大鼠大脑皮层的比较。除感觉区和运动区之外的皮层广大区域均为联络区，可见人类大脑的联络区占据了皮层的绝大部分区域。另外，在猫和大鼠，仅视觉区和听觉区已经分化出来，而其他的感觉并未形成专门的脑区，是与运动区混在一起的。1.优势半球和皮层功能的一侧优势（侧向化）现象（一）优势半球和皮层功能的互补性专门化

人类两侧大脑半球的功能是不对称的，以人类区别于动物最主要的高级功能语言为例：在主要使用右手（右利手）的成年人，语言活动功能主要由左侧大脑皮层管理，而与右侧皮层无明显关系。优势半球(dominanthemisphere)：由于人类的左侧大脑皮层在语言活动功能上占优势，故称为优势半球。皮层功能的一侧优势现象：是指人脑的高级功能向一侧半球集中的现象，即左侧半球在语词活动功能上占优势，而右侧半球在非语词性认知功能上占优势（如对空间的辨认、深度知觉、触-压觉认识、图像视觉认识、音乐欣赏分辨等）。人类大脑左右半球的分工左侧半球：在语词功能上占优势（语言、计算、逻辑、抽象化和优先用手）。右侧半球：在非语词性认知上占优势（空间辨认、音乐、形象思维）。一侧优势的发育：与遗传有一定关系（人类习惯使用右手），但主要在后天生活实践中逐步形成。左侧优势自10~12岁逐步建立，若左侧半球成年后受损，就很难在右侧皮层再建语言中枢。皮层功能的互补性：一侧优势是相对的，而两侧皮层功能是互补的。右侧半球也有一定的简单的语词活动功能，左侧半球也有一定的非语词性认知功能。2.一侧优势的发育和皮层功能的互补性通过裂脑人实验，可以证明大脑功能的一侧化和互补性现象。裂脑人：左图：大脑两半球以胼胝体相连；右图：为了控制癫痫在两半球之间传播发作，可将病人的胼胝体连合纤维切断，患者因而成为裂脑人。表中表示颜色的抽象化文字与其代表的颜色并不相互对应。请你看着表说出每一个字的颜色，而不是单词表征的颜色，如：尽管第一个字是用绿颜色的字来表示黄色，但你要说的不是黄，而是绿——你的右脑尝试着说出“绿”，但你的左脑却指挥着你“顽固地”读出单词“黄”！由此可见，你的左脑是优势半球。左图：视觉传导通路。图上部两侧紫色和红色区域分别代表左眼和右眼的视野，中间绛红色区代表两眼重叠的视野；图下部示视觉传导通路。右图：裂脑人实验。由于语言中枢在左半球，如果裂脑人在左侧视野见到单词“小球”，他会说什么也没看见，这是因为用来控制语言的左半球并没有看见这个单词，而看到这个单词的右半球又不会说话。但是，患者右侧半球的视觉认知功能是良好的。因此，由右半球控制的左手却能够挑出与这个单词意思相匹配的物体。（二）大脑皮层的语言活动功能1.与语言活动有关的脑区和语言加工与语言有关的脑区：包括Wernicke区和Broca区，均位于大脑皮层侧沟附近。大脑侧面观示皮层语言功能区。上图：Wernicke区位于听觉皮层与角回之间的颞上回后端；Broca区在中央前回底部前方，与运动皮层中控制嘴和唇运动的部位相邻。下图：显示皮层语言功能区与Brodmann皮层分区之间的关系。语言加工的Wernicke-Geschwind模型：构成这一模型的关键部位是Broca区、Wernicke区、弓状束（连接两个语言功能区的纤维束）和角回。除这些结构之外，还包括接受和产生语言的感觉区和运动区。口语单词复述的语言加工：单词的读音传入耳朵后，经听觉传入通路到达听觉皮层。根据该模型，声音只有在Wernicke区进行处理后，才能转换为能够被理解的和有意义的单词。为了复述单词，弓状束把单词信号从Wernicke区输送到Broca区，Broca区把单词转化为讲话所需的肌肉运动编码，并将运动编码输送到相临的运动皮层，以驱动唇、舌、喉等机构发音。角回为了朗读书面内容，弓状束把单词信号从Wernicke区输送到Broca区，随后的过程与复述口语单词的语言加工完全一样：Broca区把单词转化为讲话所需的肌肉运动编码，并输送到运动皮层，由后者引起发音机构的活动和发音。书面内容复述的语言加工：文字性视觉信号经视觉传入通路到达视觉皮层并进行处理后，被输送到颞叶、顶叶和枕叶交界处的角回。视觉信号在角回皮层进行某种转换之后，被输送到Wernicke区。

由于Wernicke-Geschwind模型存在一些错误和过于简单化，一种保留了该模型一些基本特征，但更为复杂的语言加工模型已经提了出来（左图）。图中标出了书面和口语单词复述任务的各个处理阶段，其中所涉及的脑区均有PET成像实验证据。尽管Wernicke-Geschwind模型存在一些问题，但由于其简单而且基本合理，故仍被临床工作者使用。

可见，语言活动的完整功能与广大皮层区域的活动有关，而且这些区域的功能是密切相关的。因此，某一特定语言区的损伤可引起某一特定的语言功能障碍，而多种语言功能的障碍可能与多个语言相关脑区的同时损伤有关。2.语言活动障碍和失语症

人类左侧大脑皮层特定区域损伤引起的语言功能障碍（失语症），主要表现在语言的读、写、听、说四个方面，包括：另外，Wernicke区受损导致流畅失语症（fluentaphasia）和传导失语症（conductionaphasia）。读：失读症（alexia），角回受损。写：失写症（agraphia），额中回后部受损。听：感觉失语症（sensoryaphasia），颞上回后部受损。说：运动失语症（motoraphasia），Broca区受损。