急性脑梗死溶栓后出血管理

急性缺血性卒中溶栓治疗

出血性转化管理急性脑梗死溶栓后出血管理第1页2出血性转化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未发觉而复查证实脑梗死区内出血出血性脑梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出急性脑梗死溶栓后出血管理第2页提要溶栓后出血转化机制与分类溶栓后出血转化风险与预后溶栓后出血治疗办法标准化溶栓,降低出血风险急性脑梗死溶栓后出血管理第3页溶栓后出血转化机制与分类溶栓后出血转化风险与预后溶栓后出血治疗办法标准化溶栓,降低出血风险急性脑梗死溶栓后出血管理第4页出血性转化分类形态分类：渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）血肿形成（小动脉型，单个，团块）症状性颅内出血（sICH)无症状性颅内出血(aSICH)二.症状分类急性脑梗死溶栓后出血管理第5页NINDS标准分类1出血性转化头颅CT见到急性梗塞灶内(与急性神经症状和体征相符血管分布区)点状或边界含糊不一样低密度/高密度病灶2脑内血肿一个经典同质、边界清楚高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。

急性脑梗死溶栓后出血管理第6页ECASS试验中出血转化分级LarrueV,etal.Stroke,,32:438-441分型出血形态占位效应HII型梗塞区域边界处有小瘀点样出血无HIⅡ型在梗塞区域内有聚集性瘀点样出血无PHI型不超出梗塞面积30％团块样出血轻度PHⅡ型超出面积30％，较浓密团块样出血显著HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血急性脑梗死溶栓后出血管理第7页PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示:仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关急性脑梗死溶栓后出血管理第8页闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引发血液渗出。再灌注损伤：大面积梗塞团块效应及其水肿，压迫梗塞周围血管引发血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死小血管破裂致斑点状、片状渗血。侧支循环建立：因为新建成侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引发出血。溶栓后出性血转化机制急性脑梗死溶栓后出血管理第9页溶栓后出血转化(HT)机制与分类溶栓后出血转化风险与预后溶栓后出血治疗办法标准化溶栓,降低出血风险急性脑梗死溶栓后出血管理第10页rt-PA治疗组出现颅内出血高于抚慰剂组

（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%症状性颅内出血无症状性颅内出血抚慰剂(n=147)rt-PA®

(n=144)发生率(%)NINDS研究第一部分急性脑梗死溶栓后出血管理第11页rt-PA治疗组死亡率与抚慰剂相同HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.急性脑梗死溶栓后出血管理第12页症状性ICH(s-ICH)

致死ICH无症状性ICHICH总计J-ACTNINDS试验(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验急性脑梗死溶栓后出血管理第13页静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）研究项目时间窗（小时）症状性脑出血（sICH）死亡率（3个月）独立生活率（3个月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%

年ECASS

Ⅲ,sICH已经降到2.4%急性脑梗死溶栓后出血管理第14页rt-PA治疗后HT百分比与抚慰剂相同TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%抚慰剂(n=386）rt-PA(n=407)发生率(%)梗死区域边缘较小点状淤血50403020100梗死区域较大点状淤血,但无症状急性脑梗死溶栓后出血管理第15页Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet;363(9411):768–774.荟萃分析显示:愈早溶栓,预后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360急性脑梗死溶栓后出血管理第16页LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓时间,剂量和出血率相关时间3-6h6h6-8h出血率<10%25%53%使用剂量<0.95mg/kg，并发严重脑出血危险较低。随剂量增加，出血率增加急性脑梗死溶栓后出血管理第17页rt-PA治疗组出现偏高颅内出血原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出现症状性颅内出血者基线时病情较重出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研

究人群平均为14分出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研

究人群仅为4%急性脑梗死溶栓后出血管理第18页ECASSⅢ

OddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CI

Age<65years1.611.05–

2.48Age≥65Years1.150.80–

1.64BaselineNIHSS0–

91.280.84–

1.96BaselineNIHSS10–

191.160.73–

1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–

8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).急性脑梗死溶栓后出血管理第19页rt-PA溶栓治疗

不增加总体死亡率,预后良好率高于抚慰剂组全部溶栓治疗都会增加出血风险;rt-PA出血风险低于尿激酶、链激酶

3小时时间窗Placebor-tPADelta 症状性颅内出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(<3h)

ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%急性脑梗死溶栓后出血管理第20页溶栓增加出血风险可能原因基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违反了NINDS协议血糖升高或糖尿病病史

强调全部原因都不能抵消rtPA整体益处--年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南急性脑梗死溶栓后出血管理第21页其它造成溶栓后出血原因对比剂对局部血管内皮毒性作用重复脑血管造影促成血管内成份外渗22急性脑梗死溶栓后出血管理第22页rt-PA溶栓治疗后HT危险原因临床原因生化标识物影像学改变溶栓剂(剂量、用药路径、时间窗、不一样溶栓剂)血糖升高CT上早期缺血改变卒中严重度红细胞增多基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应年纪基质金属蛋白酶升高腔梗存在糖尿病史钙结合蛋白升高PWI上血流灌注少血压高早期纤维蛋白原降解凝血病血脑屏障破坏心衰史MRI上有微出血或白质疏松急性脑梗死溶栓后出血管理第23页溶栓后发生HT时间溶栓后颅内出血多发生在最初4小时内溶栓36h后，发生HT可能极低(ECASSⅢ显示sICH大多发生在12～36h）自发性出血转化发生率约为5％年美国成人缺血性卒中早期治疗指南--美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会急性脑梗死溶栓后出血管理第24页病例病因性别年纪序号组别

27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72预后有/无血肿及从发病到(mRs)发觉血肿时间死亡时间

6用药后24h第3天(48h)5用药后24h

4用药后24h

6用药后24h第2天(24h)2用药后24h

6用药后24h第2天(24h)5用药后24h

rt-PA治疗后发生颅内出血时间一览表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529急性脑梗死溶栓后出血管理第25页溶栓后出血转化(HT)机制与分类溶栓后出血转化风险与预后溶栓后出血治疗办法标准化溶栓,降低出血风险急性脑梗死溶栓后出血管理第26页HT处理（年指南）aICH预后与无HT相比无差异，当前尚缺乏对其处理研究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药品高质量研究证据。推荐：aICH者暂时无特殊治疗提议（D级证据，Ⅳ级推荐）。sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C级证据，I级荐）,能够使用凝血因子和血小板输注（D级证据，IV级推荐）。发生出HT又有血栓高危患者，提议病情稳定后7～10d开始抗栓治疗。中国急性缺血性脑卒中诊治指南.中华神经科杂志，，43（2）：146-153急性脑梗死溶栓后出血管理第27页各国指南对溶栓血压要求年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南对血压急剧升高者应主动治疗,目标为24小时内血压降低15%,普通认为,当收缩压>220mmHg或平均血压>120mmHg时,应给予降压治疗对适合rtPA溶栓且存在高血压患者,治疗前应使血压控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后最少24小时内将血压平稳控制在180mmHg/105mmHg水平以下。因为卒中后溶栓时间窗很短,很多存在连续高血压(高于提议水平)患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;急性脑梗死溶栓后出血管理第28页年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南更新溶栓前将血压控制于<185/110mmHg(Ⅳ类证据，优良临床实践)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓前血压应控制在收缩压<180mmHg,或舒张压<100mmHg（C级证据，I级推荐）急性脑梗死溶栓后出血管理第29页降压药品：首选静脉给药拉贝洛尔或艾司洛尔(betablockers) 尼卡地平(calciumchannelblocker)依那普利(ACEinhibitor)非诺多泮(dopamineagonist)最好防止硝普钠能同时增加ICP，降低MAP,严重降低CPP急性脑梗死溶栓后出血管理第30页溶栓后出血转化(HT)机制与分类溶栓后出血转化风险与预后溶栓后出血治疗办法标准化溶栓,降低出血风险急性脑梗死溶栓后出血管理第31页

卒中早期溶栓治疗成功起源rT-PA时间规范急性脑梗死溶栓后出血管理第32页A.溶栓药品选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐首选溶栓药品。链激酶高出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国同意使用尿激酶用于缺血性脑卒中溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类提议，证据水平C)急性脑梗死溶栓后出血管理第33页rt-PA使用剂量和方法标准剂量：剂量：0.9mg/kg(最大剂量为90mg)，总量10%推注，1-2分钟以上推完，余量大于60分钟点滴完。急性脑梗死溶栓后出血管理第34页缩短院内时间延误是当务之急B.院内抢救AIS“黄金1小时”NINDSNIHwebsite.Strokeproceedings.Latestupdate.急性脑梗死溶栓后出血管理第35页时间就是大脑,Timeisbrain.急性脑梗死溶栓后出血管理第36页各国指南一致推荐:发病3h和3-4.5h内静脉溶栓ASA/AHA和ESO：发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推注，余量连续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）ESOupdate：推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9mg/

Kg,最大剂量90mg)，其中10%静脉注射，剩下药品60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)。ASA/AHAupdate:卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在适当病人中实施。（I类提议，B级证据）中国指南:对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～4.5h（I级推荐，B级证据）患者，应依据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。

急性脑梗死溶栓后出血管理第37页GuidelinesUpdate-1有神经系统体征缺血性卒中神经系统体征不会自然消失神经系统体征不是小而孤立除外蛛网膜下腔出血发病3小时在3小时内没有外伤和其它卒中在3小时内没有心肌梗死在21天前没有胃肠道和泌尿系出血在14天前没有外科手术史在7天前没有动脉穿刺术没有颅内出血病史血压没有超出180/110mmHg急性脑梗死溶栓后出血管理第38页GuidelinesUpdate-2没有外伤出血证据没有使用抗凝剂INR<=1.7假如48小时内使用过肝素,aPTT必须正常血小板>=10万mm3血糖浓度>=50mg/dL(2.7mmol/L)没有脑损害继发性癫痫病史CT没有显示>1/3大脑半球梗死灶病人或家眷知道治疗可能带来危险和益处知情同意:向家眷及患者交代治疗目标、可能效果、溶栓后出血并发症、血管再闭塞可能,并签字。GuidelinesfortheEarlyManagementofPatientsWithIschemicStrokeGuidelinesUpdateAScientificStatementFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationHaroldAdams,MD,FAHA;RobertAdams,MS,MD,FAHA;GregoryDelZoppo,MD,MS,FAHA急性脑梗死溶栓后出血管理第39页C.脑卒中早期诊疗技术应用提议应对卒中患者进行全方面评定，包含病史、普通体检和神经系统查体及影像学和试验室检验（I级推荐，B级证据）在进行静脉rt-PA溶栓或其它再通等治疗前，应进行常规CT平扫检验，有条件且时间允许时可考虑MRI-DWI检验（I级推荐，A级证据）多模式CT或MRI能够提供更多信息，改进卒中诊治（Ⅲ级推荐，D级证据）。但对于症状出现时间窗内(≤4.5小时)者，不能因血管病变检验而延误溶栓治疗（Ⅱ级推荐，C级证据）急性脑梗死溶栓后出血管理第40页脑梗死超早期颅脑CT表现局部或半球脑肿胀(脑沟结构含糊)皮层下灰白质界限不清豆状核轻微受损害，结构含糊大脑中动脉区略低密度大脑中动脉区经典低密度大脑中动脉异常密度显影RvonKummer,LBozzao,CManelfeetal.Springer-Verlag,Berlin,1995急性脑梗死溶栓后出血管理第41页局部或半球脑肿胀

溶栓前后对比3h24h急性脑梗死溶栓后出血管理第42页部分脑皮质、岛叶外侧缘和豆状核灰白质界限消失和脑沟变浅急性脑梗死溶栓后出血管理第43页大脑二级动脉异常密度显影急性脑梗死溶栓后出血管理第44页头颅CT排除梗塞范围大征象（显著占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失>MCA供血区1/3)头颅CT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，蛛网膜下腔出血溶栓不宜！急性脑梗死溶栓后出血管理第45页D.对血压要求和处理溶栓前血压目标：收缩压>185或舒张压>110mmHg首选：拉贝洛尔10-20mg/1-2min，每10min可重复或加倍使用，最大剂量300mg。尼卡地平5mg/h静滴，每5min增加2.5mg/h直至最大剂量15mg/h，如血压还未控制，再考虑用硝普纳如血压未降低或不能维持在预期水平,则不宜进行溶栓溶栓治疗同时要检测血压达标(≤140/90mmHg)急性脑梗死溶栓后出血管理第46页E.降低继发性脑出血诱发原因年纪应该<80岁病情严重程度评价：NHISS>25分或昏迷为禁忌血液学检验:凝血功效相关指标正常溶栓后24小时内不用抗血小板药品和抗凝药品急性脑梗死溶栓后出血管理第47页开放肘正中静脉输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验重复穿刺

亲密监测血压

溶栓后24小时尽可能防止中心静脉置管和动脉穿刺

溶栓后2