如何开展生物等效试验市公开课金奖市赛课一等奖课件

如何开展生物等效性试验药物质量、GMP和生物等效性研究培训中国浙江嘉兴11月5日－11月9日HenrikePotthast博士(h.potthast@bfarm.de)(WHO短期顾问)第1页第1页参考指南WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeability NovemberEU“NoteforGuidanceontheInvestigationof BioavailabilityandBioequivalence” CPMP/EWP/QWP/1401/98andrelatedguidancesanddocuments(/pdfs/human/ewp)FDA-GuidanceforIndustry:“BioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts–GeneralConsiderations”(Oct.)CanadianGuidanceforIndustry:“ConductandAnalysisofBioavailabilityandBioequivalenceStudies–PartA:OralDosageFormulationsusedforsystemiceffects.”(1992)……….anrelated/others第2页第2页背景知识通用技术文献CTD5.3临床研究汇报5.3.1生物药剂学研究汇报（生物利用度和生物等效性：“制剂对药物产生什么影响”）5.3.2.+5.3.3人体药代动力学研究汇报（在患处和体内：“机体对药物产生了什么影响”）5.3.4人体药效学研究汇报5.3.5有效性和安全性研究汇报第3页第3页背景知识药品常经过各种剂型来摄取。剂型能够影响药品生物利用度。药品制剂存在差异能够造成不同生物利用度。制剂差异效果尤其尤其适合用于口服剂型，这种效果能够经过吸取过程全部阶段验证。体外试验能提供有价值信息，不过这对于药品生物利用度或临床试验不一定是一份可靠指南。不能假设相同剂型是含有治疗等效性，除非治疗等效性（生物等效性）已经在人身上得到验证。治疗等效性不能简朴假设因为还没有治疗非等效报道。(nachD.N.Wadeaus‚DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)第4页第4页定义生物利用度－活性成份从制剂中释放和扩散，逐步被循环系统所利用（药物特性）生物等效性－在要求接受范围内含有相等生物利用度。药剂等效性

生物等效性生物等效性

治疗等效值第5页第5页定义♦“假如两种药物含有药剂等效性或者药物替换性，以及在相同摩尔剂量给药之后两种药物生物利用度达到相同疗效，那么它们是生物等效药物。在有效性和安全性方面，本质上是相同。”

（EU中BA和BE指南2.4节）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation

第6页第6页定义生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药物在一个特定试验中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成份或者活性构成在药物作用部位吸取和扩散程度无明显性差别。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarchFDA工业指南：口服制剂生物利用度和生物等效性研究总则3月第7页第7页定义生物等效性主要是指制剂中活性成份含有相同释放速度，以及接下来在体循环中含有同样吸取。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovemberWHO关于多起源（仿制）药物资料：如何建立可互换性注册要求指导原则11月第8页第8页定义假如药物吸取部分剂量相同，人体就会对所吸取化合物有相同反应。即使在疾病期间，这一观点仍然是一个有效依据。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43()1117]药物制剂会对药物成份产生什么影响？第9页第9页如何计划一个生物等效性试验生物等效性试验志愿者体内比较作为“体内溶出度模型”生物质量控制比较药物特性，以确保治疗等效性第10页第10页伦理问题IEC/IRB:ICH定义医学、科学及非科学领域组员构成独立机构职责是确保试验中受试者权利、安全及福利得到保障。除了其它事情之外，要对试验方案、修改方案以及受试者取得及证实知情同意书中涉及试验办法和资料进行评价、同意、并提供连续评估。独立“风险－收益”评估第11页第11页伦理问题ICHGCP构成要求至少有5名组员至少有一名组员主要研究领域是非科学领域至少有一名组员和试验无关组员之间没有利益冲突只有那些独立于研究者和申办者之外组员能够对试验相关问题进行评估第12页第12页伦理问题例：美国FDA关于IRB构成附加要求：多元化背景（种族、性别、文化、资历）不是同一个性别能够征用尤其专家意见，但是他们没有投票权第13页第13页伦理问题所需文献方案（至少需要主要研究者签署）患者知情同意书研究者手册受试者招募过程（比如广告）第14页第14页伦理问题研究者同意告知作为试验汇报一部分及时书面同意试验确认（标题、方案号、版本、研究者、研究地点）明确所有要评估项目评估日期和地点试验/试验相关决定修改和异议原因至少提供信息会议日期评估文献（版本和日期）组员名单第15页第15页试验方案第16页第16页试验方案描述试验目的、设计类型、研究办法、数据统计分析以及组织试验文献通常能给出试验背景和原理。

参考文献：ICHGCP指南第17页第17页试验方案总阐明/标题页题目方案号版本号/日期试验委托人详细信息姓名、地址、电话监查员/医疗人员职责！第18页第18页试验方案总阐明/标题页研究者详细信息主要研究人、医学管理人员其它试验室/试验机构详细资料职责！第19页第19页试验方案方案制定研究职责定义组织、地点、人员和质量管理规范（QMS）临床阶段（是否确保数据及时传播？）生物分析阶段（是否确保数据及时传播？）数据统计和汇报（是否确保数据及时传播？）存档第20页第20页制定方案原料药/制剂基本特性如：药物动力学(半衰期，药峰浓度，药峰时间，药物代谢，差别性等?…)粗略预计治疗期和清洗期可行性(是否能够交叉设计试验?)第21页第21页制定方案原料药/制剂基本特性如：主要副作用(可为健康志愿者接受，伴随用药必要性，可接受相关反应

(比如：呕吐)，是否可为怀孕女性接受？）第22页第22页制定方案原料药/制剂基本特性如：生物学分析办法概念？足够、能够计量血浆浓度（最低检测限LOQ）？比如：必要或也许情况下，服用一倍剂量以上药物。第23页第23页制定方案制剂有效性证实性文献成份体外溶出度依据GMP要求准备每个志愿者服用研究用药物协议中制剂详细细节修改是必须(比如：药物标签)第24页第24页制定方案制剂批次数量试验用批量?商业用批量?不能少于100000单位或一次工业生产批量10%(高于上述任何一个都能够)第25页第25页制定方案制剂分析靠近标签上所述关于研究用药物成份上差别(受试制剂和参比制剂)最好不要不小于5%第26页第26页受试者受试者选择健康志愿者加入(“体内模型”)合理入选和排除原则(方案和病例汇报表CRFs)所有口头和书面信息以及知情同意书志愿者保险补偿第27页第27页受试者受试者选择男性或者女性或者男女不限?“…主办者也许希望既包括男性也包括女性…”(WHO)第28页第28页受试者受试者选择女性要安全避孕(cave:是否能排除避孕药物对试验用药物干扰？)志愿者表现型(cave:也许副作用，比如“弱代谢型”会造成退出试验;变异性减少/注释;强代谢型和弱代谢型均按照平行组设计分布)第29页第29页受试者受试者选择志愿者阐明;吸烟者,素食者,表型….志愿者健康情况检查(比如：心电图,临床血液化学，血压…)志愿者数量取决于变异性;至少12名(EU:健康,18-55岁;FDA:男性或女性,>18岁)随机性

受试者:为检测药物差别性必须使个体差别最小！第30页第30页受试者受试者数目通过有效研究文献和初步研究结果得出个体差别，决定了受试者需要数目“低”差别性:~12–20名志愿者“高”差别性:~24–26名志愿者第31页第31页受试者受试者数目受试者数目取决于试验配方和参考配方预期平均差；受试者数量计算见文献(EurJDrugMetabPharmacokinet30()41;JBiopharmStat13()529;StatMed18(1999)93…)受试者也许退出试验考虑原因第32页第32页受试者受试者数目受试者数目取决于盼望效果和能力水平受试者数量计算见文献(EurJDrugMetabPharmacokinet30()41;JBiopharmStat13()529;StatMed18(1999)93…)第33页第33页受试者受试者数目“参与到研究中受试者人数，必须依据已经通过原则来评估，依据相应办法来计算(…)。新受试者人数也必须通过研究草案中受试者人数计算办法证实有效。受试者至少12人。 WHO–workingdocumentonmultisource(generic)pharmaceuticalproducts(QAS/04.093)第34页第34页受试者受试者退出受试者必须遵守试验要求…但是…受试者在任何阶段退出受试!在协议中对受试退出详细阐明(包括原因,补偿政策,数据管理,后期随访…)伴随治疗药物汇报第35页第35页受试者受试者退出受试者必须遵守试验要求但是…依据药物成份药动学拟定出呕吐时间限，比如：假如志愿者在服药后4小时内呕吐就必须退出。“提前拟定!!”第36页第36页受试者交叉设计中随机化 “拉丁方”/平衡/随机同体对比!平行组设计重复设计志愿者第一阶段第二阶段1AB2BA………第37页第37页受试者其它比如.,平行组设计重复设计第38页第38页原则化操作药物摄取过程服药时间(断食期或进食阶段)口服液体体积服药可追溯性cave:比如：颗粒机、干混悬剂等剂型!(见‘办法页’)第39页第39页原则化操作禁食状态，比如.给药前至少10小时要限制受试者饮食最近一次进食~服药前10小时不能服用食物和水~服药前2小时给药期间~服用比如150-200ml水少许原则化食物~服药4h后第40页第40页原则化操作服用原则化食物和以液体(时间，构成，摄取量)严禁饮酒严禁花黄素摄入(咖啡*,茶,可乐,巧克力,口香糖,柚子….)原则化摄入方式限制体力活动…*cave:停止服用也许会引起头痛。第41页第41页原则化操作饮食情况要求服药和用餐时间(服用原则餐前30分钟服药，餐前服用，餐后服用)高脂肪饮食会严重影响研究结果第42页第42页研究用样品取样样品数量取样次数(药峰浓度!)取样时间(推断AUCmax.20%)洗脱期（不少于5个半衰期）必须对此药物成份基础药代特性有一定理解目的，阐述药物吸取。(seee.g.sect.3.1oftheEUguidance1401/98)第43页第43页研究用样品采样次数采样3-4次，描述药物吸取药锋浓度附近取样3次采样3-4次，描述药物排泄最小值！第44页第44页研究用样品采样次数采样数足以覆盖至少所有药时曲线(AUC)面积80%.通常12-18个样本(至少)

第45页第45页研究用样品第46页第46页研究用样品第47页第47页研究用样品维拉帕米;生物等效性研究;Govi-Verlag1989第48页第48页特殊情况在截尾筛选方案里，最大血药浓度受到取样点影响。基于异烟肼和吡嗪酰胺高溶解性、高渗入性分子，他们能够不久被吸取。最高血药浓度需要仔细计算。药时曲线下面积是不受取样点影响主要参数。[Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383]第49页第49页特殊情况Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383第50页第50页特殊情况Panchagnulaetal.,PharmacolRes48()383第51页第51页特殊情况使用斯皮尔曼相关分析办法分析Cmax,AUCtandAUCinf这些药物动力学参数…结果显示11个采样点，分别在0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and8h,足够证实异烟肼，利福平，等药物相对生物利用度和生物等效性，但是列表中6个点，用来检测抗结核药固定剂量复合剂生物利用度和生物等效性是不够可靠。 [Gabrielsetal.,IntJTubercLungDis11()181]

第52页第52页研究用样品洗脱期时间必须足够长以避免残药