神经病理性疼痛的机制及药物治疗

神经病理性疼痛的机制及药物治疗第1页/共56页概念

国际疼痛协会将神经病理性疼痛(neuropathicpain)定义为周围和(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitoryperturbation)引起的疼痛。以往中文名称有神经病理性疼痛、神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛等，为了确切反映以上定义并照顾中文语言习惯，建议将其统一称为“神经病理性疼痛”

第2页/共56页概念

包括糖尿病（Diabeticneuropathy,

DN）、甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以及格-巴二氏综合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛(postherpeticneuralgia,PHN）、进行性神经病性肌萎缩（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、复合性局部疼痛综合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神经病变等。放疗后神经丛病、神经根病(颈、胸或腰骶)、压迫性脊髓病、放射后脊髓病第3页/共56页神经病理性疼痛一直是困扰医学界的难题：发病机理不清楚，阿片类药物治疗效果不佳，患者非常痛苦。近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，人们逐渐窥视神经病理性疼痛的机理，为治疗提供思路和方法。非阿片类药物（抗癫痫、抗抑郁等）的应用为病人带来福音。第4页/共56页最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种治疗方法、熟悉药物剂量的滴定方法。给予病人充足的信心和理解。病人接受合适治疗后，大多数病人疼痛减轻和生活质量明显提高。第5页/共56页诊断诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以作出诊断。要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用描述符号而不要单纯询问病人“从1到10的刻度，请说出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的语言比如电击样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃样、抽筋样和痉挛痛等。第6页/共56页神经病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10项疼痛描述符号（剧烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确有效的评估工具。NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的工具，还可以用来评价治疗效果。定量感觉测量（Quantitativesensorytesting，QST）：通过对冷和冷/痛以及热和热/痛的域值检测评估C纤维的功能。诊断第7页/共56页异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状。总和(Summation)和感觉后效应(Aftersensation)：开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。

诊断第8页/共56页根据病史和物理检查。NPS的疼痛性质。感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。QST评估C纤维功能。即可诊断。诊断第9页/共56页WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学症状综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制第10页/共56页患周围神经系统（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病时，多种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状。从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的，每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层面（包括周围神经、中枢神经和自主神经）在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用。神经病理性疼痛机制第11页/共56页

原发性神经病理性疼痛机制假说：疼痛产生于损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的异位冲动：

Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常、感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）和背跟神经节（DRG）→膜上钠通道密度增加和分布改变→重塑轴突电生理特性→自主和异位放电增加→异常传入冲动影响中枢，导致感觉异常、感觉迟钝和疼痛。神经病理性疼痛机制第12页/共56页分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA的改变。经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼疼痛；Aδ和A

β纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的重要原因。神经病理性疼痛机制第13页/共56页包括原发和继发痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（wind-up），在此过程中神经递质起关键性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid，谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors．N-甲基-D-天门冬氨酸)受体上钙离子释放，从而起动NMDA受体引起神经细胞钙离子内流入细胞。神经病理性疼痛的病理生理第14页/共56页钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生NO。因此NMDA受体的活化增加了伤害感受系统的兴奋性。应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程。神经病理性疼痛的病理生理第15页/共56页异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况。包括钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等；非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁；抑制脊髓神经递质释放的药物其他局部药物等。药物治疗第16页/共56页大多数治疗神经病理性疼痛的药物是辅助性镇痛药：抗癫痫、抗抑郁等药物。2002年5月，Pfizer公司的加巴喷丁（gabapentin，Neurontin）获美国FDA许可用于疱疹后神经痛（PHN）的治疗。

FDA目前仍未批准其他辅助性药物（包括阿米替林和加巴喷丁）可用于疼痛治疗，但是目前临床已广为应用。抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁药物（antidepressants）已成为治疗神经病理性疼痛的主要药物。药物治疗第17页/共56页抗癫痫药物

最近十几年抗癫痫药物(AEDs)用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等。分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物。第18页/共56页作用机制各不相同：1.通过阻滞钠通道发挥作用。2.也有通过非钠通道机制发挥作用：作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢GABA递质。抗癫痫药物作用机制

第19页/共56页卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛缓解，维持量剂量400-800mg/day

，分次服用；最高量不超过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规。抗癫痫药物—钠通道阻滞药第20页/共56页拉莫三秦（lamotrigine）通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。抗癫痫药物—钠通道阻滞药第21页/共56页

苯妥英钠（phenytoin）剂量200-300mg/day。缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。现在已很少使用。抗癫痫药物—钠通道阻滞药第22页/共56页

托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫的治疗；通过阻滞电压依赖钠通道、增加GABAA受体部位的GABA浓度、激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动。托吡酯的缺点镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用。抗癫痫药物—钠通道阻滞药第23页/共56页包括：加巴喷丁（gabapentin）丙戊酸（valproicacid）抗癫痫药物—非钠通道阻滞药第24页/共56页加巴喷丁FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。抗癫痫药物—非钠通道阻滞药第25页/共56页加巴喷丁-药物特点加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同GABA结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁300mg生物利用度为60%，而600mg仅40%，1600mg、3次/日降至35%。第26页/共56页加巴喷丁的分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之间。口服单剂量加巴喷丁300mg,经3-3.2h加巴喷丁的血浆峰浓度（Cmax）为2.7-2.99mg/L。脑脊液（CSF）浓度是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的80%。加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。加巴喷丁-药物特点第27页/共56页加巴喷丁-作用机制目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括：1.对GABA介导传入通路的抑制（这样减少了兴奋性传入信号）引起中枢神经系统作用（有效作用在脊髓和大脑水平）:通过增加神经末梢释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低GABA的降解，发挥GABA能作用。第28页/共56页2.NMDA受体拮抗作用:对NMDA受体的拮抗作用已有证据支持。3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用:α2δ结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研究显示加巴喷丁结合α2δ产生镇痛作用。加巴喷丁-作用机制第29页/共56页大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗DN神经痛、PHN、三叉神经痛和CRPS-Ⅰ等效果明确。下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双盲、对照的研究。加巴喷丁-临床研究第30页/共56页

WiffenP.在一项多中心、随机、双盲、对照的研究中，共有165例糖尿病人（已经历1-5年糖尿病外周神经病变性疼痛），其中加巴喷丁组84例和对照组（安慰剂）81例病人。加巴喷丁3600mg/日，病人可较好耐受；其中加巴喷丁组67%病人药物用量达到3600mg/day。疼痛评分(11分Likert评分)：加巴喷丁组从6.4下降到3.9；对照组6.5下降到5.1(P<0.0001)。加巴喷丁-临床研究第31页/共56页Rowbotham在一项历时8周的多中心、随机、双盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗。结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：加巴喷丁最大量达3600mg/day，疼痛评分(11分Likert评分)明显下降：加巴喷丁组从6.3下降到4.2），而对照组6.5到6.0（P<0.001）；睡眠质量和生活质量也明显提高(P<0.001)。加巴喷丁-临床研究第32页/共56页加巴喷丁-小结开始剂量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡觉前服用。如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一般900-1200效果明显；

达到1800-3600mg/d,病人可以较好耐受，但已有报道4200mg的剂量。加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%)，最严重是惊厥(0.9%)。与传统的AEDs药物（象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物，比如无器官毒性和无药物的相互作用加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确。第33页/共56页

丙戊酸和双丙戊酸钠结构与其他抗癫痫药物不同。丙戊酸增加GABA能的传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸1200mg/day，结果9例病人疼痛缓解。镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药物间相互作用副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用。抗癫痫药物—非钠通道阻滞药第34页/共56页卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物,但是对糖尿病神经病变效果较差。加巴喷丁对治疗DN神经痛和PHN效果尤其明显。拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、HIV神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。另外与其他抗癫痫药比较，加巴喷丁副作用小。

抗癫痫药之间的疗效还需要进一步的临床研究。抗癫痫药物的选择第35页/共56页分为：1.三环类抗抑郁药（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.选择性血清素重吸收抑制药（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.最近发现的文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收）抗抑郁药物第36页/共56页三环类抗抑郁药（TCAs）包括丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。阿米替林开始剂量10-25mg，以后每周增加10-25mg，多数病人30-100mg/day可以减轻疼痛。三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用（口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞，现已很少使用。抗抑郁药物第37页/共56页选择性血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制药去甲丙咪嗪(desipramine)

：选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂氟西汀(fluoxetine)

：选择性5-羟色胺重吸收抑制剂。抗抑郁药物第38页/共56页目前仅局限于动物实验，对治疗神经病理性疼痛的临床经验并不多。大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪，结果产生了周围性抗疼痛过敏作用，而氟西汀则无此作用。其他研究也显示可以将去甲丙咪嗪制作为乳霜剂发挥外周抗伤害作用；使药物在感觉神经末梢达到更有效的浓度，减少全身副作用。第39页/共56页文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁药物，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收，与老的抗抑郁药物比较，文拉法辛的抗胆碱能副作用更小。Lang在大鼠神经病理性疼痛模型(CCI)的研究中发现文拉法辛可缓解温度性痛觉过敏，并且对大鼠无镇静作用。

目前人体研究资料较少，一些病历报告显示在一些病人有效。抗抑郁药物第40页/共56页抗癫痫和抗抑郁药物之间的效果考虑Morello在糖尿病周围神经病变疼痛的研究中比较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果。采用前展性、随机、双盲、交叉研究，交叉前病人经过1周的洗出阶段，病人接受加巴喷丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，经6周时间治疗。结果加巴喷丁组21例病人中11例病人（52%）和阿米替林组21例病人中14例（67%）病人疼痛缓解中等程度以上。两组间疼痛缓解、平均疼痛评分显示无统计学差异。第41页/共56页目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物（比如阿米替林）效果相当。但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更小，因此应用更安全。抗癫痫和抗抑郁药物之间的临床效果比较还需要进一步的临床研究。抗癫痫和抗抑郁药物之间的效果考虑第42页/共56页局麻药和抗心律失常药目前口服药物只有美西律。利多卡因和其他局麻药物（包括丁哌卡因、布比卡因）无口服制剂，因此其应用受到限制。第43页/共56页美西律(Mexiletine)口服局麻药物，结构同利多卡因相似，也属于IB类抗心律失常药物。目前用来治疗多种神经病理性疼痛。糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律450-750mg/day，结果产生中等程度的镇痛作用。局麻药和抗心律失常药第44页/共56页在另一项随机、双盲、安慰剂-对照交叉研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病人的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。美西律的缺点是心脏的禁忌症、可加重心律不齐、药物之间的相互作用、胃肠道不适、震颤。局麻药和抗心律失常药第45页/共56页阿片类药物治疗急性疼痛效果明确。阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有争议，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制。长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的原因之一。阿片类药物第46页/共56页尽管存在争议，但是多项随机、双盲研究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效。阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改善情况。对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮、氧可酮、吗啡和多瑞吉等。阿片类药物第47页/共56页包括：利多卡因(Lidocaine)可乐定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)

等。局部药物第48页/共56页局部药物-利多卡因贴剂Galer的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰剂对PHN病人的镇痛效果：贴剂组32例病人中25例（78.1%）镇痛效果明显，而对照组（安慰剂组）病人32例中仅有3例（9.4%