糖尿病强化治疗新观念

糖尿病强化治疗新观念第1页/共79页悲观：ACCORDADVANCEVADT研究欣喜：UKPDS后续研究、血糖记忆早期：早发现、早联合、早强化08年糖尿病研究

关键词第2页/共79页

2008年旧金山ADA年会:

至少对于研究中涉及的患者类型而言，

尚未发现强化降糖能降低2型糖尿病大血管并发症发生率ACCORDADVANCEVADT强化降糖路向何方

?第3页/共79页我们做错了什么吗?高血糖心血管事件×√早高血压高血脂二级预防第4页/共79页糖尿病主要并发症:心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变CHD,stroke,andperipheralvasculardiseaseOtherCausesofmortalityinpeoplewithdiabetes67%第5页/共79页HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229-234.芬兰人群追踪7年MI的发生率

糖尿病是冠心病的等危症FatalorNonfatalMI

(%)

发生过MI18.83.545.020.2P<0.001P<0.001发生过MI没有过MI没有过MI非糖尿病患者糖尿病患者(n=1373)(n=1059)第6页/共79页悲观：循证之路充满波折血糖控制与血管并发症最早循证：

DCCT(糖尿病控制及并发症)研究

UKPDS(英国前瞻性糖尿病)研究第7页/共79页！！！第8页/共79页DCCT：强化组视网膜病变明显降低

无视网膜病变组有视网膜病变组下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14第9页/共79页DCCT：强化组糖尿病肾病明显减少

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%第10页/共79页DCCT、UKPDS：HbA1c>7%ACCORDADVANCEVADT命题：强化控制（HbA1c更低）可以减少糖尿病患者心血管事件第11页/共79页三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症第12页/共79页令人震惊的ACCORD研究203人257人P＜0.05第13页/共79页ACCORD研究：

强化治疗组CVD死亡更多P=0.02135人94人第14页/共79页悲喜交加！悲：

UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪喜：

UKPDS研究后续随访结果为我们带来了欣喜第15页/共79页UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）20年干预性试验（1977—1997）1977-1991年间5,102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年，平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验（1997—2007）每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17.0年,范围为16到30年第16页/共79页后期追踪试验HbA1c的变化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)第17页/共79页平均8.5年后续试验随访

总的终点事件

1997

2007任何糖尿病相关终点事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014所有原因导致的死亡率

RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的益处第18页/共79页UKPDS10年随访最新结果：

早期强化治疗降低远期并发症发生率RuryR,etal.NEJM.2008;359:1-13.30年数据资料—20年干预治疗，10年随访，涉及5102例2型糖尿病患者初诊患者强化治疗降低远期微血管并发症发生率初诊患者强化治疗降低远期大血管并发症发生率第19页/共79页尽管后期血糖控制差别不大，但早期强化组微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低结论UKPDS后续追踪研究提示：早期强化、永久收益第20页/共79页UKPDS告诉我们：代谢记忆86.06.57.07.58.08.59.001234567910试验期（5年）试验后的随访期HbA1c(%)0.20.400.6强化治疗并发症进展的累积发病率UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常规治疗强化治疗第21页/共79页代谢记忆研究的典范：EDIC研究DCCT：10年对照干预研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入组从3年到9年，平均随访6.5年1993年公布对照干预的结果EDIC：11年对照干预研究（1993-2004年）1993年所有患者都强化治疗平均随访7年，2004年结束第22页/共79页DCCT：两组HbA1c有明显差异

EDIC：两组患者HbA1c相似糖化血红蛋白(%)年93年DCCT1110987609常规治疗强化治疗123456781234567DCCT

结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究第23页/共79页EDIC研究：视网膜病变长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDIC第24页/共79页DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%EDIC研究：大血管并发症第25页/共79页EDIC研究小结1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症；早期强化治疗对1型糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处。高糖毒性存在记忆效应；第26页/共79页代谢记忆的启示UKPDS→UKPDS后续研究：强化组→非强化→原强化组收益大DCCT→EDIC研究非强化组→强化→原强化组收益大？→早期强化第27页/共79页三大试验最新解读：

越早强化获益越大基线特征强化降糖结果年龄病程既往CV事件UKPDS53初诊降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年大血管病变32%减少微血管事件，但未减少大血管事件VADT6011.5年高血压72%，大血管病变40%未减少心血管事件ACCORD6210年大血管病变35%未减少心血管事件第28页/共79页早期强化对中国2型糖尿病必要吗?第29页/共79页在一项针对中国30家三甲医院的研究中，有88.5%的患者没有达标平均空腹血糖7.9mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L平均HbA1C

7.5％

中国:88.5%的糖尿病没达标潘长玉国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期HbA1C>6.5第30页/共79页为什么我们患者血糖控制如此糟糕？

条件差、患者知识低…

还有值得反思的吗？指南怎么说？医生有没有做错什么？第31页/共79页饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图第32页/共79页饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标2007年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图第33页/共79页诊断

生活方式干预+二甲双胍HbA1c≥7+基础胰岛素+磺脲类+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰岛素强化+TZDs+基础胰岛素+磺脲类HbA1c≥7HbA1c≥7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍最新欧洲2型糖尿病治疗指南DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972第四步第34页/共79页指南:带来大量该和不该滴定中患者!

我们为什么要滴定滴定再滴定？？我们是不是错失了什么？时间？机制？第35页/共79页769810治疗失当？AdaptedfromCampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.糖尿病病程

饮食控制和运动

口服降糖药物*单药口服降糖药物联合口服降糖药+基础胰岛素

口服降糖药物单药增量口服降糖药+每天多次胰岛素注射

并发症HbA1c(%)反思现状!!第36页/共79页DeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿病系的主任和圣安东尼奥AudieL.Murphy退伍军人医院的教授将临床研究和基础实验室研究有机结合起来，处于胰岛素抵抗研究领域内领先地位，同时他为推动2型糖尿病治疗的全新干预策略进展作出了重要贡献，例如：二甲双胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度创新性，又具有远见卓识性，更为重要的是，他的研究结论的确经得起国际上学者的重复验证。发表了500篇以上的文章。连续36年（直到2011年）得到美国国立卫生院（NIH）的研究资助，以及连续20年退伍军人基金的研究资助Banting科学成就奖第37页/共79页2型糖尿病治疗的新模式banting奖获奖演说第38页/共79页在T2DM治疗中应阻止B细胞的衰竭必须早（IGT/IFG）必须针对引起B细胞衰竭的发病机制第39页/共79页高血糖的三因素学说

THETRIUMVIRATEDeFronzo2008ADA第40页/共79页高血糖的十因素学说衰老的线粒体功能异常高血糖遗传基因异常(TCF7L2)胰岛素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉样多肽(IAPP)沉积肠促胰岛素水平下降脑对葡萄糖和能量调控失衡细胞增殖分泌增加肾脏糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用DeFronzo2008ADA第41页/共79页T2DM患者B细胞衰竭的病因B细胞衰竭遗传（TCF7L2）胰岛素抵抗

脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉积incretin作用年龄TT基因型者第42页/共79页生活方式+三种联合：TZD+二甲双胍+GLP-1HbA1c<6%讲者的观点：

基于病理生理的治疗模式ADA的治疗模式生活方式+二甲双胍HbA1c>7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围第43页/共79页2型糖尿病的治疗新策略1需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷2应该基于已知的病因，而不是简单地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗,才可能阻止B细胞衰竭第44页/共79页早期强化实现困难吗?何谓早期?如何强化?第45页/共79页β细胞功能受损胰岛素抵抗基因易感性环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病第一时相缺失脉冲分泌受损β细胞衰竭期高胰岛素血症β细胞衰减期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病自然病程一、何谓早期?中国DMβ细胞衰减在什么阶段第46页/共79页何谓早期?李光伟：大庆研究早期生活方式干预糖尿病高危人群可显著降低累计糖尿病发病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势

第47页/共79页CDQDPSDesign110,600人群577例IGTRandomized530completedDiet(n=130)D&E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChinaDaQingDiabetesPreventionOutcomeStudy第48页/共79页HazardRateRatiosforDiabetesAccordingto

OriginalInterventionAssignment:20yearfollow-Up

InterventionGroupHRR(95%C.I.)Control1.0Diet0.58(0.38–0.89)Exercise0.51(0.31–0.83)Diet+Exercise0.66(0.41–1.09Interventioncombined0.57(0.41–0.81)*p<0.05Lietal.,Lancet,2008第49页/共79页中国2型糖尿病主要特色胰岛素缺乏+餐后血糖高胰岛素强化口服药联合二、如何强化?第50页/共79页CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L早相胰岛素分泌不足导致高血糖中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏第51页/共79页日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(μU/ml)Seino,Y:JapaneseJournalofClinicalMedicine52:2686-020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT—白种人IGT—白种人NGT—日本人IGT—日本人中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏第52页/共79页日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异YutakaSeino,JapanDiabetesSociety,2005

胰岛素水平(mU/ml)早在IFG阶段胰岛素分泌水平就有很大的差异美国白种人日本人中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏第53页/共79页胰岛素缺乏差异

决定了我们不能盲从西方干预策略针对欧美、白种人：

——起始干预目标胰岛素抵抗为主:二甲双胍针对亚洲人（中国人）：

——起始治疗目标要针对胰岛素缺乏和抵抗胰岛素?二甲双胍中国2型糖尿病患者特点:胰岛素缺乏第54页/共79页中国2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘长玉.国外医学内分泌学分册2005;25(3):174-178.GuidelineforManagementofPostmealGlucose.InternationalDiabetesFederation.121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目标流调平均血糖控制水平*2003年调查基于30家三甲医院糖尿病专科，2729名糖尿病患者的数据7.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高第55页/共79页亚洲与欧洲T2DM血糖谱特点DECODAStudyGroup,Diabetologia(2000)43:1470-1475亚洲T2DM患者，单纯空腹血糖升高的比率较西方人少！DECODE研究DECODA研究中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高原因？第56页/共79页东方T2DM早相胰岛素缺失突出

是餐后高血糖根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖(mg/dL)2小时胰岛素的浓度(pmol/L)r=0.52P<0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小时血糖(mg/dL)30分钟胰岛素的反应(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.第57页/共79页东西方饮食习惯也决定了干预策略的不同0

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14碳水化合物脂肪、蛋白质血糖値饮食习惯的差异：欧美人（补充基础胰岛素为主）东方人（补充餐时胰岛素为主）时间中国2型糖尿病患者特点:餐后血糖高第58页/共79页结论亚洲(中国)2型糖尿病患者β细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出中国人饮食以碳水化合物为主,餐后升糖快中国指南似乎没有全面反映这些差异!第59页/共79页如何解决胰岛功能缺陷问题？如何重塑1相分泌和解决餐后高血糖？如何兼顾餐后和空腹血糖？补充胰岛素补充餐时胰岛素补充餐时+基础胰岛素面对中西方差异

强化之路何去何从?补充≠替代第60页/共79页在中国胰岛素治疗作为最后的晚餐并不合适

胰岛素缺乏+餐后血糖高如何应用胰岛素治疗？反思指南第61页/共79页翁建平：新诊断2型糖尿病早期强化胰岛素治疗,改变了糖尿病并发症的自然病程,具有持久益处如何强化?第62页/共79页试验设计目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII、MDI）和口服降糖药治疗对初诊2型糖尿病患者B细胞功能和糖尿病缓解率的影响对象：382例，平均年龄51岁，平均BMI25.0kg/m²，平均FPG11.2mmol/L，CSIIn=137，MDIn=124，OHAn=121第63页/共79页方法：入选患者随机接受CSII、MDI和OHA治疗，达到血糖控制目标（FPG<6.1mmol/L，PPG<8.0mmol/L）后继续治疗两周停药，在治疗开始前、停药后2天分别检测空腹血糖、胰岛素并进行IVGTT检测10分钟内血胰岛素停药后饮食运动治疗，并每3个月随访一次，1年后重复IVGTT第64页/共79页胰岛素强化治疗：

更多患者血糖控制达标，达标更早血糖达标率（%）MDICSIIOHA使血糖达标的时间（天）MDICSIIOHACSIIvsOHAp<0·0001，MDIvsOHAp=0·01第65页/共79页胰岛素强化治疗：一年后缓解率更高缓解率（%）停药后时间（天）第66页/共79页急性胰岛素反应（AIRpmol/L/min）胰岛素强化治疗：一年后AIR保持更好第67页/共79页结论胰岛素强化治疗不仅可迅速消除糖毒性，而且可以减少对B细胞的过度刺激，使B细胞得到一定程度的“休息”胰岛素强化治疗与口服降糖药治疗初诊T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B细胞功能改善，并能进一步延长缓解期第68页/共79页胰岛素泵:贵三短一长:痛

?:?

最佳餐时+基础胰岛素预混人胰岛素类似物餐时要求:吸收越快越好基础要求:吸收缓而平稳基础+餐时胰岛素如何强化?第69页/共79页同时满足基础和餐时胰岛素需求中国2型糖尿病餐后血糖升高比率相对高中国T2DM患者β细胞功能更低，早相胰岛素分泌受损更突出诺和锐吸收更快诺和锐®30更适合中国T2DM患者诺和锐®30

—适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案第70页/共79页多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐®

30的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008第71页/共79页诺和锐®30皮下注射Tid诺和锐®30皮下注射Bid随机筛查随访

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO随访类型时间(周)

-20123456789101112141618202224研究设计Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008第72页/共79页胰岛素初始剂量和血糖控制目标根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l诺和锐®30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1早餐前血糖

晚餐时注射剂量

晚餐前血糖

第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组