神经性疼痛的学习材料

神经性疼痛的学习材料第1页/共62页神经病理性疼痛分类外周神经性疼痛疱疹感染后神经痛糖尿病周围神经病变三叉神经痛

创伤后神经痛急性和慢性炎症去髓鞘性多发性根性神经病

乙醇相关多发性神经病

化疗诱发的多发性神经病

复杂区域性疼痛综合征嵌顿性神经病（腕管综合征）

HIV感觉性神经病

手术后神经痛（乳腺切除术后疼痛或胸廓部

分切除术后疼痛）

特发性感觉性神经病

肿瘤引起的神经压迫和渗出

营养缺乏相关的神经病

幻肢痛

放疗后神经丛疾病

根性神经病（颈椎、胸椎或腰骶椎）

毒素暴露相关的神经病中枢神经性疼痛

脊柱硬化引起的压迫性脊髓病

HIV引起的脊髓病变

多发性硬化相关的疼痛

帕金森症相关的疼痛

缺血后脊髓病变

放射后脊髓病变

中风后疼痛

脊髓损伤创伤后疼痛

脊髓空洞症第2页/共62页神经性疼痛的症状(与刺激无关症状-病人描述)自发性疼痛(休息尤其夜晚加重)

持续性灼痛间歇性刺痛电击样、跳动样疼痛等感觉异常(paresthesias)

－皮肤上无客观原因异常感觉感觉迟钝(dysesthisias)

－在皮肤麻木区感到疼痛(很难受)(与刺激有关,在检查期间引出)痛觉超敏(Allodynia)

－对正常无痛刺激感到疼痛痛觉过敏(Hyperalgesia)

－对疼痛剌激反应增高或持久剧痛第3页/共62页神经病理性疼痛的机制神经细胞异常的兴奋神经细胞膜钠通道异常传导神经元过度兴奋动作电位阈值降低第4页/共62页神经病理性疼痛的病理生理神经元和神经纤维功能异常（包括受体）自发性兴奋异位兴奋兴奋性过高、兴奋阈值降低、重复兴奋离子通道传导改变神经纤维再生神经芽神经元假突触串联末梢和中枢敏化第5页/共62页神经病理性疼痛神经病理性疼痛不是单一的疾病，是一

组源于神经系统功能异常的慢性疼痛临床情况复杂，病因和病理生理各异

因此，神经病理性疼痛有时很难诊断和

非常难治疗第6页/共62页神经病理性疼痛的治疗抗抑郁治疗药物治疗神经阻滞物理治疗手术曲马多阿片类NSAID抗癫痫药第7页/共62页神经病理性疼痛治疗目标控制白天疼痛缓解夜间疼痛改善睡眠疼痛完全消失是不切实际目标第8页/共62页治疗神经病理性疼痛的药物抗惊厥药(AED's)三环类抗抑郁药(TCA’s)镇痛药:NSAIDs类；吗啡类镇静药利多卡因辣椒素其它第9页/共62页

大多数治疗神经病理性疼痛药物是辅助性镇痛药,其中抗癫痫药物和抗抑郁药已成为目前治疗神经性疼痛的主要药物。第10页/共62页惊厥神经元异常放电.异位兴奋钠通道异常传导神经元过度兴奋动作电位阈值降低第11页/共62页

治疗惊厥的药物卡马西平

Carbamazepine丙戊酸镁Valproate

Magnesium乙琥胺Ethosuximide苯妥英Phenytoin苯巴比妥Phenobarbital拉莫三嗪Lamotrigine氨己烯酸Vigabatrin加巴喷丁Gabapentin第12页/共62页癫痫与神经病理性疼痛的病理生理机制及其相似抗癫痫药物用于治疗神经病理性疼痛的基础第13页/共62页抗惊厥药（抗癫痫药）一组终止癫痫的药物化学结构各异药理作用机制不同第14页/共62页抗惊厥药物治疗疼痛的原则神经病理性疼痛不是单一的疾病，是一组疾病，病理生理机制各异抗惊厥药物＋神经病理性疼痛一个变量+另一个变量=多个变量第15页/共62页应用抗惊厥药物治疗疼痛是根据“试用－效果”的方法没有一种抗惊厥药物适应于所有神经病理性疼痛不同的抗惊厥药物在相同神经病理性疼痛的病人可能产生不同的作用第16页/共62页4.抗惊厥药物是减轻疼痛，很少消除疼痛5.不同的抗惊厥药物联合应用有协同作用6.抗惊厥药物是综合治疗方法中的一种药物，而非单独应用7.副作用的耐受有个体差异第17页/共62页8.抗惊厥药物对感受伤害性疼痛通常无效9.抗惊厥药物常与其他镇痛药物联合应用10.治疗慢性疼痛有时需要长期应用抗惊厥药物11.给药剂量通常需要滴定12.疗效可能需要数周才能显现第18页/共62页

Carbamazepine卡马西平第19页/共62页

主要作用机制阻滞电压－依赖性钠通道抑制高兴奋性A-δandC纤维的自发性兴奋卡马西平第20页/共62页

口服生物利用度75-85%

血浆蛋白结合率75%

血浆峰值浓度在用药后4-8hr.40%生物转化

有酶诱导作用卡马西平第21页/共62页卡马西平治疗三叉神经痛

50％有效

25％无效

25％副作用无法耐受第22页/共62页治疗糖尿病神经痛有效治疗带状疱疹后神经痛缺乏资料第23页/共62页

卡马西平常见副作用嗜睡（Somnolence）头昏（Dizziness）共济失调（Ataxia）少见副作用皮疹再生障碍性贫血

第24页/共62页应用方法开始100mgtid每周增加100mg，tid直至900mg/天?最大剂量1200mg/天第25页/共62页加巴喷丁Gabapentin第26页/共62页加巴喷丁1993

美国FDA批准用于抗癫痫治疗1996

开始用于疼痛治疗2000

在美国80%加巴喷丁用于疼痛治疗2002

医疗中75%加巴喷丁用于疼痛治疗2002FDA批准用于带状疱疹后神经痛第27页/共62页加巴喷丁治疗神经病理性疼痛作用机制加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不完全清楚。但有证据显示是通过增加GABA复合物，非NMDA受体拮抗作用以及抑制电压依赖型Ca离子通道α2δ亚群活性三者综合作用的结果

LaBudaCJ.Ca2+channelalpha-deltaligands:novelmodulatorsofneurotransmission[J]TrendsPharmacolSci,2003;28(2),75-82第28页/共62页1.虽然加巴喷丁是GABA的结构类似物，但它不与GABA-A或GABA-B受体结合，也不阻断GABA的吸收和代谢，但它可以使星形胶质细胞中GABA的释放增加KanekoM,JPharmacolExpTher2000;292:743-51第29页/共62页2.NMDA受体复合体是一种可以介导钙离子内流的配体门控型离子通道。

起初加巴喷丁被认为是NMDA受体的拮抗剂，通过给予NMDA-氨基乙酸结合部位的激动剂D-丝氨酸，可改变加巴喷丁的抗痛觉过敏作用

KanekoM,JPharmacolExpTher2000;292:743-51第30页/共62页

但是Kaneko等在神经痛鼠模型中证实加巴喷丁并不像NMDA拮抗剂那样直接作用于NMDA受体。

另外，也发现在髓鞘内注射加巴喷丁后，其可以通过非NMDA受体减轻脊髓神经元机械性损伤所致的疼痛。

KanekoM,JPharmacolExpTher2000;292:743-51第31页/共62页 3.加巴喷丁的高亲和力作用位点是电压依赖型Ca离子通道α2δ亚群。该亚群在脊髓灰质背侧角最外层细胞分布较多。第32页/共62页

最近有研究表明在神经损伤后，脊髓灰质背侧角的Ca离子通道的α2δ-1亚群的活性上调，而加巴喷丁通过抑制P/Q型Ca通道，减少钙离子的内流，降低了NMDA和非NMDA受体的谷氨酸利用率，从而减少了兴奋性氨基酸和兴奋性神经递质的释放Y.P.Maneufα2δandthemechanismofactionofgabapentininthetreatmentofpain.SeminarsinCellandDevelopmentalBiology17,2006,565-570第33页/共62页

另外，Mixcoatl等最近研究发现加巴喷丁的止痛机制还与ATP敏感的K离子通道有关第34页/共62页

RowbothametalJAMA1998;280:1837-1842FiladoraetalRegAnesthPainMed1999;24:170-174BeydounEpilepsia1999;40(Suppl1):73-74Rice&MatonPHNstudygrp.Pain2001;94:215-224VanderStratenetalJCutanMedSurg2001;5:409-416Alper&LewisJFamPract2002;61:121-128Curran&WagstaffCNSdrugs2003;17:975-982BergeretalClinTherap2003;25:2809-2821Stacey&GlanzmanClinTherap2003;25:2597-2608GabapentinforPostHerpeticNeuralgia第35页/共62页

GabapentinforDiabeticNeuropathyBackonjaetalJAMA1998;280:1831-1836GorsonetalJNeurolNeurosurgPsych1999;66:251-252Seidl&SlawsonJFamPract1999;48:173-174MorelloetalArchIntMed1999;159:1931-1937Porta-EstessametalEuropJNeurol2000;7:365Perez&SanchezAmJMed2000;108:689BoultonJRoyalCollegePhysLondon2000;34:340-343DallocchioetalJPainSymptManage2000;20:280-285CollinsetalJPainSymptManage2000;20:449-458Brooks-RockNursePract2001;26:59-61Jensen&LarsonDrugsandAging2001;18:737-749Paradowski&BilinskaPolskiMerkuriszLekarski2003;15:61-64Medina-SantillanetalProcWestPharamcolSoc2004;47:109-112第36页/共62页GabapentinforpainwithCNSinjuryAcaseofspinalcordinjury-relatedpanwithbaslinerCBFbrainSPECTimagingandbeneficialresponsetogabapentin.

NessetalPain1998:78:139-143Gabapentinforchronicpaininspinalcordinjury:AcasereportKapadia&HardenArchPhysMedRehab2000;81:1439-1441LongtermuseofgabapentinfortreatmentofpainaftertraumaticspinalcordinjuryPutzkeetalClinJPain2003;18:116-121GabapentinforneuropathicpainfollowingspinalcordinjuryToetalSpinalCord2002;40:282-285Gabapentininthetreatmentofneuropathicpainafterspinalcordinjury:Aprospective,randomized,double-blindcross-overtrial.TaietalJSpinalCordMed2002;25:100-105Treatmentofchornicneuropathicpainaftertraumaticcentralcervcialcordlesionwithgabapentin.

HalleretalJNeuralTransmission2003;110:977-981Gabapentinisafirstlinedrugforthetreatmentofneurpathicpaininspinalcordinjury.

LevendogluetalSpine2004;29:743-751第37页/共62页GabapentinisafirstlinedrugforthetreatmentofneuropahticpaininspinalcordinjuryLevendogluetalSelcukUniversity,Turkey,Spine2004;29:743-751Thefirstpublishedpropsective,randomizeddouble-blind,placebo-controlled,cross-overStudyon22paraplegicpatientsfor18wkreceivingtitratingdoseofgabapentinvsplaceboandshowed:Significant(p<0.05)reductionofintensityandfrequencyofpainwithimprovedqualityoflifeindexwithGabapentintreatment.ThemeandoseGBPwithoutAEwas2235±500mg(1800mg)/day第38页/共62页

PainconditionsreportedtobetreatedwithGabapentinCRPSHIVneuropathyPostherpeticneuralgiaPeripheralneuralgiaDiabeticneuropathypainLupusperipheralneuropathyPostpoliomyelitispainChemotherapy–inducedneuropathyPainwithGuillain-BarreSyndromeErythromelalgiaMultipleSclerosisdysesthesiaRestlesslegsyndromeCentralpainPainfullegandmovingtoessyndromePostspinalcordinjurypainPhantomlimbpainMigraineFailedbacksyndromeClusterheadachePostthroacotomypainsyndromeChronicdailyheadachePostmastectomypainsyndromeSUNCTsyndromeVulvadyniaTrigeminalneuralgiaInterstitialcystitispainGlossopharyngealneuralgiaPruritiswithhemodialysisBurningmouthsyndromeNeuropathicorbtialpainFacialPainPaininFabryDisease第39页/共62页第40页/共62页加巴噴丁不與血漿蛋白結合,不影響其他抗癲癇藥物血液濃度第41页/共62页加巴噴丁體內不代懈,90%以上以原形經腎臟排泄,代懈不受其它抗癲癇藥物的影響第42页/共62页加巴噴丁不誘導肝藥酶,不影響其他抗癲癇藥物代懈第43页/共62页已有规格：100mg、300mg第44页/共62页迭力®药代动力学特点不与血浆蛋白结合不诱导肝药酶不在体内代谢无药物相互作用

第45页/共62页加巴喷丁的优点:大多数病人效果较佳夜晚镇静是病人的所求非常安全和很好耐受性与其它药物无相互作用从肾脏排泄，不经肝代谢，

但用于肾衰病人,其剂量需减少第46页/共62页2002年11月15-17日在西班牙巴塞罗那举行ICNeP医师论坛，加巴喷丁被推荐为以下疾病的一线治疗药物带状疱疹后神经痛脊髓损伤中枢性中风后疼痛糖尿病性痛性周围神经病变国际临床组织认可第47页/共62页时间起始期（mg）增量期（mg）维持期（mg）第1天第２天第３天4-6天7-10天11-14天早300300300600600-1200中300300300600600600-1200晚300300300600600600600-1200１、摘自：《卒中与神经疾病》2005年2月第12卷第1期２、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。GBP治疗神经痛参考剂量表加巴喷丁推荐用法用量第48页/共62页迭力的适应症是治疗多种神经病理性疼痛，尤其是带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经痛的首选药物。第49页/共62页其他用法镇静、催眠内脏疼痛原因不明的疼痛感受伤害性疼痛的综合治疗第50页/共62页加巴喷丁的最初副作用

嗜睡（Drowsiness）

头昏眼花（Dizziness）

可能使病人过早停用加巴喷丁第51页/共62页

Pregabalin普瑞巴林国外商品名：Lyrica国内：恩华药业正在审批中第52页/共62页据报道可用于纤维肌痛症（Fibromyalgia）红斑性肢痛病(Erythromelalgia）各种神经病理性疼痛第53页/共62页

CommonAdverseEffects:Drowsiness(28%)Somnolence(25%)Peripheraledema(19%)第54页/共62页小结第55页/共62页神经病理性疼痛治疗药物1.