2022发育性髋关节发育不良的发生与防治研究进展(全文)

2022发育性髋关节发育不良的发生与防治研究进展（全文）摘要发育性髋关节发育不良（developmentaldysplasiaofthehip，DDH）是小儿骨科最常见的疾病之一。DDH发病因素复杂，对其发生与发展的分子调控机制目前尚不清楚。了解髋关节发育过程的分子调节机制与形态DDH发病机制的探究、早期筛查与诊疗策略的制订具有重要意义。近年来，随着发育生物学、分子生物学、基础医学以及临床医学的DDHDDH5~12SOX9RUNX2HIFWNTFGF及PTHRP等一系列信号通路的调控作用介导髋关节的发育进程。通过临床DDH病例基因检测（全基因组测序及全外显子测序等）发现28个左右潜在的DDH致病基因，对揭示DDH发生的分子机制具有重要意义。最后，本文还探讨了DDHDDH发育性髋关节发育不良（lafe，H，最早被定义为先天性髋关节脱位（congenitaldislocationofthehip，H，包含髋关节半脱位、脱位与髋臼发育不良。患儿在出生前后出现髋关节形态发育异常，随生长发育而进展，并可在成年后引发骨关节炎以及过早出现髋关节退行性疾病。临床上对新生儿进行DDH经建立了50多年，成像筛查可以很好地检测髋关节发育的稳定性，但通过影像学筛查的大部分早期髋关节不稳定儿童可在成长过程中逐渐自行DDHDDHDDH发病因素复杂，目前对其发生、发展过程中具体的分子调控机制仍不清楚。临床上主要采用物理矫正、闭合复位、手术切开复位以及全髋关节置换等方式治疗。明确发病机制和采用行之有效的筛查手段对DDHDDHDDHDDHDDHDDH本文以"髋关节发育不良"、"髋关节发育过程"、"DDH影像学"、"DDH临床治疗"、"DDH信号转导"为关键词在中国知网、万方数据库检索，以"developmentaldysplasiaofthe"DDH"hipdevelopment"、"DDHtreatment"DDHsignalPubMedWebofScience20218DDH的临床治疗、发生机制或髋关节发育过程相关；③内容相似文献或同一领域相5篇，其中中文4篇、英文1篇（图。图1 文献筛选流程。在四个数据库中共检索文献17564篇，依纳入与排除标准最终选择纳入文献85篇，包括中文文献4篇、英文文献81篇一、髋关节的发育过程及解剖结构（一）髋关节形态发生及其进化过程的意义。4，鳍的主要功能是为鱼类在水中游动提供推动力。后来出现的鱼足类动物——棘螈（Acanthostega）[1]以及提塔利克鱼（Tiktaalikroseae）[2Davis等[3]的遗传学研究发现鳍和四肢的发育调控只存在少量的基因差异，这表明水中脊椎动物在合适的时间开始逐渐脱离水环境到陆地生活并逐渐进化出四肢[4在这种转变确定下来后，成对的鳍即发育成四肢，骨盆环通过骶骨与脊柱相连。最早的两栖动物——鱼石螈（Ichtyostega）的髋关节的形状大致像一个槽和相应的股骨凸起（图A。后来出现的爬行动物与哺乳动物，随后肢功能的增强，股骨近端从两栖动物的凸起形演变为更圆的凸起或椭圆形，髋臼也有相应的匹配股骨近端形状的变化（图。类人猿则进化出了坚硬的背部和灵活的臀部，髋臼变得更浅，股骨头比它们的四足祖先更圆（图2C）[5]。早期人类则是一种拥有巨大大脑、直立行走的猿类，这时腰骶椎和骨盆的变化促使两足步态出现。直立行走通过骨盆倾斜和髋部伸展重新定位髋关节形态，使髋臼和股骨前倾均增加，而股骨髋臼撞击是髋关节形成的主要因素（图D并在进化过程中不断发育和完善[4]。图2脊椎动物髋关节的进化及形态发生过程。髋关节从鱼类开始出现，形态逐渐进化的过程（示意图不按实际比例计算髋关节尺寸）（二）人类髋关节发育过程人类髋关节的发育可分为三个主要时期，即胚胎期、胎儿期以及出生后时5~1212835"Y"型软骨完全闭合[6]。125cm4周左右时，肢芽开始出现（图A，间质干细胞开始聚集。在周左右，间质干细胞开始凝集形成软骨雏形，髂骨雏形最先出现，然后是坐骨，最后是耻骨。之后软骨中心迅速融合，先是髂骨和坐骨，然后是髂7~8B。2周左右，股骨骨干开始出现初级骨化中心并开始向近端和远端延伸，髋关节的软组织也开始形成，髋臼、股骨头和周围结构在空间上的相对位置确定，髋关节基本形成且与成人结构类似。图3 人类髋关节发育过程及软骨内成骨过程 A 怀孕4周，下肢肢芽出现，间质干细胞聚集形成髋关节软骨雏形 B 怀孕8周，髋关节软骨雏形中部分软骨细胞凋亡，由基质填充，出现髋臼和股骨头雏形 C 怀孕16周，坐骨、耻骨和髂骨中间部位出现初级骨化中心，股骨头和髋臼开始有血管侵入 D 怀孕38周髋关节坐骨耻骨和髂骨骨化到髋臼边缘髋臼股骨头及股骨大转子出现明显的血管侵入 E 出生后7~8岁在髋臼外侧靠近坐骨、耻骨和髂骨处出现次级骨化中心 F 17~18岁，次级骨化中心分别与坐骨、耻骨和髂骨融合，中间部位保留"Y"型软骨生长板 G 35岁左右，"Y"型软骨闭合胎儿期开始于早期妊娠结束并延续至分娩（12~3816髋臼和股骨头处开始有血管长入（图，髋关节各部分结构的尺寸和体积逐渐增加[7,8]。在38周左右时，坐骨、耻骨和髂骨的骨化程度达到髋臼边缘处，股骨头和髋臼仍处于软骨状态（图D。胚胎期和胎儿期是髋关节能否正常发育的重要阶段，任何形态或者功能的异常都将导致其后髋关节构造和功能的异常。出生后髋臼软骨主要包括髋臼内侧的碟形软骨和髋臼外侧的"Y"型软骨，"Y"型软骨形成髋臼外壁。这些软骨7~8心（图E。髋臼的耻骨软骨最初占据髋臼底前部，最终形成髋臼前壁；髋臼的髂骨软骨形成髋臼上骨和关节面；髋臼的坐骨软骨发育形成髋臼后部。三个骨化中心在发育到17~18岁时分别与耻骨、髂骨和坐骨融合，而在三个骨化中心中间保留"型软骨生长板（图F。在发育到5右时髋臼"Y"型软骨完全闭合（3G）[6]。髋臼深度和宽度的发育依赖"YDelgado-Baeza[9]制作了幼龄大鼠髋臼"Y"型软骨髂、耻骨部位创伤性损伤模型，研究其对髋关节发育的影响。结果显示耻骨生长板损伤导致髋臼发育不良和髋关节脱然而，髋臼的深度和最终形态的确定在很大程度上依赖髋臼与球形股骨头Harrison[10"Y"型软骨在组织学上仍保持正常。近端局灶性股骨缺损的情况也证实了正在发育的股骨头和髋臼之间的相互作用，即在股骨近端存在的情况下髋臼可以正常发育、而股骨近端完全缺失则导致髋臼畸形[11]。股骨近端次级骨化中心出现的时间为1~1211~19[12总体来说，胚胎发育初期髋臼是一个几乎完全封闭的腔体，髋臼的深度和尺寸随发育进程逐渐增加，但其与股骨的相对位置没有明显改变[13]。在胎儿出生前，髋臼开始变浅，股骨头球形变小且几乎为半球形，覆盖在股骨头的髋臼组织也变少。出生后这一现象又开始逆转，在13岁之前髋臼[15]。73~101~13以及35"Y"型软骨闭合前阶段对髋关节发育的稳定性都至关重要，也是髋关节疾病易发和可以进行介入治疗的重要时间段。（三）软骨内成骨过程的信号转导与调控大部分骨骼是由软骨内成骨的方式形成。髋关节的发育过程为软骨内成骨骨细胞被骨细胞取代并逐步实现软骨内成骨过程（1。SOX9；随后，位于软骨原基中央区域的细胞开始成熟，软骨细胞从细胞周期中退出，体积增加，形成肥大软骨细胞；随着软骨持续纵向生长，肥大软骨细胞也随之不断沉积（图；之后，部分肥大软骨细胞开始凋亡，还有一部分转变为成骨细胞[16]，在肥大软骨细胞凋亡过程中外部血管长入，位于骨外膜的成（细胞的产生和成熟最终被限制在骨骺的末端，这个结构被称为生长板；然后在骨骺外侧软骨内部出现一个次级骨化中心（图心内侧经历软骨内成骨过程与长骨融合，而外侧关节软骨始终被保留下来。图4软骨内成骨过程示意图A间质干细胞聚集成软骨雏形（E11.5，11.5）B间质干细胞分化为软骨细胞以及软骨细胞成熟和肥大过程（E13.5，小鼠模型出生前13.5天）C中心部位血管侵入软骨原基，启动软骨内成骨过程（E15.515.5）D股骨远端出现骨化中心，启动次级骨化过程（P77）软骨祖细胞及成骨祖细胞均起源于间质干细胞，其中高表达转录因子SOX9RUNX25。随着9和1等的表达，软骨祖细胞的细胞特征和表达谱逐渐改变，小圆形的软骨祖细胞转变为扁平的软骨细胞；软骨细胞开始表达SOX5、SOX6、SOX9、COL2A1和ACAN等，并转变为柱状的增殖软骨细胞。其中部分柱状软骨细胞低表达COL2A1PTH1R、IHHCOL10A1PTH1RIHHCOL10A1VEGF等，并转变成为肥大软骨细胞；之后大部分晚期肥大软骨细胞会凋亡，而部分表达MMP13、SPP1及VEGF等基因的肥大软骨细胞可以转变为成骨细胞（图AF和3的表达预示着内皮细胞、破骨细胞和成骨细胞前体开始向此处迁移，来自软骨膜的成骨前体细胞和肥大软骨细胞来源的成骨细胞与破骨细胞一起重塑骨基质，形成骨小梁[16,18]。图5 间质干细胞成软骨和成骨分化示意图。在SOX9及RUNX2等关转录因子的作用下，决定间质干细胞向成软骨分化（A）还是向成骨分化B，并在后续相应基因的调控下逐渐经历分化、成熟以及凋亡等过程调节间质干细胞向成软骨分化还是成骨分化的转录因子SOX9RUNX2受到一系列信号的调控，复杂而精密的调控网络保证了软骨内成骨过程的有序进行。在软骨内成骨过程中，SOX5、SOX6和SOX9等转录因子作用于PI3K、COL2A1及ACAN[19]并抑制软骨细胞的肥大过程[20]，而RUNX2、MEF2及FOXA2等转录因子作用于MMP13VEGFSPP16A）及RUNX2（图6B）等基因的表达也受上游多个信号通路的调控：WNT通路通过作用于SOX9促进软骨细胞的分化过程[21]，同时也可以通过RUNX2[22]；BMPRUNX2[23,24]；HDAC4RUNX2MEF2的表达负向调控软骨细胞的肥大过程SOX99A受体介导的信号通路抑制的表达和SOX9转录靶点的激活，抑制软骨生成过程[27]；HIF1α可以促SOX9HDAC4RUNX2[29]；IHH信号通路通过PTHRP依赖途径负向调控软骨细胞的肥大过程，通过PTHRP非依赖途径促进软骨细胞的增殖和分F信号通路通过促进9表达促进软骨细胞的增殖可以拮抗F通路，在生长板区域平衡软骨的肥大过程]（图IGF、EGFRROS[32]。图6 参与间质干细胞成软骨和成骨的重要分子及相关调控作用示意图A 参与软骨分化增殖的相关基因及信号通路 B 参与软骨肥大的相基因及信号通路二、DDH发生、发展的相关因素DDH在小儿骨科是最常见的先天畸形之一，包括婴儿期和早期发育期间轻微的髋臼发育不良（无髋关节脱位的病因主要包括机械、性别及遗传因素[33]。（一）机械因素髋关节的发育主要依靠动态的力学负荷，局部的机械刺激可以提供位置信息，调节基因表达模式和关节的形态发生。与四足哺乳动物和其他大型类人猿相比，人类处于直立状态，正常情况下子宫内部胎儿股骨向髂骨前上方倾斜，降低了髋臼中股骨头压力，减少了其相对深度[34]。而胎儿在子宫中位置的变化会影响股骨的弯曲程度以及髋臼的相对深度，相关的机械DDH发病可能是因为胎儿在子宫内时上述因素限制了下肢活动、髋关节活动或股骨头和髋臼相对位置等导致发育不良[35,3660DDH非臀位新生儿为左枕前位，髋关节内收抵及了母体脊柱从而限制了其外展[37]。此外，出生后襁褓方式的差异同样容易导致髋臼和股骨头相对位置的改变，影响婴幼儿髋关节软骨内成骨过程及髋关节形态[35,36,38]。（二）性别因素在进化过程中，男性和女性的盆骨在前倾角度及宽度等方面表现出差异。这些骨盆的差异产生了不同的臀部类型，女性的深髋率更高、男性的直髋率更高[4DDH[39]及性雌激素分泌异常等都有可能导致胎儿韧带和关节囊松弛，这也可能与DDH[40]。（三）遗传因素[41,42]。122[43]。目前临床上检测到DDH28家族病例中发现的 DDH相关易感基因有：CX3CR1、HSPG2[44]、CHD7DHX36PCNTPOLE[45]UFSP2、LRP4、MYH10[46,47]及FRZB[48]等。WISP3[49]、HOXB9[52]、HOXD9[53]、GDF5[54,55,56,57,58,59,60,61]、TGFB1[62,63,64,65]、CX3CR1[45,66,67,68UQCC[69]、COL1A1[70,71TBX4[72,73BMS1[47DKK1[75IL6[62,64,65BMP2KTXNDC3及SEMA4D等可能与DDH的发生有关[46]。通过基因关联分析发现ESR1、MMP24、PDRG1、RETSAT、TENM和VDR等可能与DDH发生相关[36,46[765DDH5RNA、整合分析mRNA和miRNADDHTMEM119SCUBE3等显著性高表达，可能与DDH三、DDH的防治现状关于DDH的研究以及对其发病因素与防治的认知经历了漫长的过程。1984Roberton[77]在《柳叶刀》杂志对先天性髋关节脱位的描述显20501992"或"发育性髋关节发育不良（DDH）2007年，Dezateux和Rosendahl[78]在《柳叶刀》杂志发表了关于DDH研究的综述，认为在临床上建立的新生儿DDH几年的研究中，随着CTMRI髋关节的解剖结构及发病因素有了进一步的认知[37]，可能与DDH发生相关的基因也被逐渐发现[36DDH发生的分子调控机制仍不清楚。DDH患儿在出生前后出现髋关节形态发育异常，并且在成年后容易引发骨关节炎[79]。虽然临床上会对新生儿进行DDH筛查，但仍有0.2‰左右的病例需要在成年后接受髋关节置换手术，因此有效的筛查方式仍值得探讨。目前主要的筛查方式包括临床和影像学检查，治疗手段根据患儿年龄及发病情况采取物理矫正、截骨术以及髋关节置换术等[80]。（一）早期筛查临床检查内容主要包括不对称的臀或大腿皮肤皱褶、双腿长度差异及髋关节外展受限情况等。早期诊断存在DDHBarlowOrtolani手法进行评估。Barlow手法是通过将臀部内收至中线并轻轻施加向后的力来完成，当发生股骨头半脱位并有一种沉重感时为Barlow阳性；髋关节Barlow阳性表明股骨头位于髋臼，但存在病理性不稳定[81]。在大腿Ortolani阳性；Ortolani阳性髋关节较Barlow阳性髋关节更严重，表明股骨头在静止时脱位。这些测试对较小的婴儿更为敏感，因为此时髋关节周围的软组织还没有收缩。此外，BarlowOrtolaniDDH目前主要的成像筛查方式包括超声检查、X线摄片、CT扫描及MR检查[82]。由于辐射以及费用等原因，X线、MRI及CT更多地应用于临床诊断，而超声检查更为广泛地应用于早期筛查。超声检查可以在婴儿出生后1~43~46[37Kolb[84]开发了一种用于消除超声筛查DDH性。摄X线片检测骨盆和髋关节的不稳定性和位移，适用于出生后4~6个月股骨头骨化中心出现之后。CT多用于评估闭合或切开复位和固定石膏后的复位质量，也适用于青少年和青年，用于确定发育不良程度和选择适当的治疗方式，包括骨盆或股骨截骨等。而MRICT的检查[37]。因此，超声检查是确认临床体格检查结果、评估高危婴儿及监测DDH的GrafDDH[39在大转子外侧获取髋关节冠状