运动与骨骼肌研究热点专家讲座

运动与骨骼肌研究热点武汉体育学院健康科学学院孟思进博士、教授运动与骨骼肌研究热点专家讲座第1页内容提要1.身体锻炼与运动训练2.纤维类型多样性与对运动适应3.运动性肌肉肥大4.运动代谢适应5.运动性新血管生成6.动作电位传导结构、肌浆网和其它系统适应7.运动与活性氧和活性氮生成（RONS）8.运动与骨骼肌细胞损伤9.参加运动适应主要通路和同时训练效应现象10.肌肉-机体信号，激素，衰老运动与骨骼肌研究热点专家讲座第2页序言骨骼肌结构和机能非常轻易适应环境改变和不一样刺激，包含收缩活动（活动不足、耐力运动、去神经支配、电刺激），外加负荷（抗阻运动、去负荷、失重），其它环境原因如热、低氧、营养、生长因子和炎症因子。介绍身体锻炼对骨骼肌塑造作用，讨论骨骼肌质量和机能对不一样体力活动需要适应改变，以及骨骼肌收缩活动引发健康利益。重点探讨运动引发骨骼肌适应分子通路和基因调整。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第3页信号整合为骨骼肌内基因表示改变运动与骨骼肌研究热点专家讲座第4页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第5页1.体育锻炼与运动训练

Physicalexerciseandexercisetraining

影响肌肉可塑性运动锻炼通常分为两个大类型，增强肌肉耐力一类和增强肌肉力量一类。肌肉耐力是指肌肉长时间从事低强度运动能力，与机体有氧能力相关，即心血管系统和呼吸系统消耗和运输氧效率。高重复、低负荷运动有利于肌肉产生抗疲劳适应表型。另首先，肌肉力量是指肌肉克服阻力能力。肌肉力量是经过增加肌肉负荷而不是增加重复运动数量而增加，经常会出现肌纤维肥大。肌肉力量更多依赖于糖酵解供能，以致于抗阻训练只会略微提升有氧能力和心血管机能。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第6页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第7页2.肌纤维类型多样性与运动适应

Fibertypediversityandadaptationtoexercise

哺乳动物骨骼肌由各种纤维类型组成，含有不一样结构和机能特征。按照收缩速度升高和对有氧代谢依赖性升高、有利于糖酵解代谢次序进行分类，骨骼肌纤维有4种类型，是按其表示肌球蛋白重链异构体（MHC）命名。肌肉是由含有单个或杂合MHC成份纤维类型混合组成。每块肌肉纤维类型组成是在发育过程中形成，但可维持到成年或者因为神经活动和甲状腺激素作用而向不一样类型转换。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第8页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第9页I型慢缩肌肉适合用于连续活动，含有抗疲劳性，利用有氧代谢供能；它们含有丰富线粒体和毛细血管，所以展现红色。IIa型纤维也含有丰富线粒体和毛细血管，也呈红色；它们可染色琥珀酸脱氢酶（SDH），也富含糖酵解酶，所以也称为快缩氧化、酵解型纤维，组成快、抗疲劳单位。IIx型（也称为IId）纤维以更强糖酵解代谢为特征；在大鼠骨骼肌内IIx型纤维可染色SDH，收缩速度介于IIa和IIb型之间，而在人体内，其SDH染色是最弱，因为它们更依赖于糖酵解供能；所以在人体内，IIx型纤维是收缩最快最易疲劳。IIb型纤维在啮齿动物肌肉内是糖酵解能力最强、收缩速度最快（白色、快缩糖酵解纤维）；在人体内，MHCIIb没有表示。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第10页长久位相性高频电刺激，类似于快运动单位放电，能诱导慢纤维向快纤维转换，而长久担心性低频电刺激，类似于慢运动单位放电，会造成快纤维向慢纤维转换，不过正如Schiaffino等所指出，这种纤维类型转换改变受到肌肉和纤维类型内在差异所限制。所以慢肌能在I↔IIa↔IIx范围内适应，而快肌适应范围是IIb↔IIx↔IIa。这等于是说，力量训练有利于肌肉内慢纤维向快纤维转换，而耐力训练有利于快纤维向慢纤维转换，不过这种适应通常在定量上要低于长久电刺激作用。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第11页纤维类型特异性MHC表示分子控制

运动与骨骼肌研究热点专家讲座第12页世界级马拉松运动员和超耐力运动员表示MHC有80-90%是慢型MHCI，而优异短跑运动员和举重运动员肌肉内IIa/IIx纤维占大多数。即使这种MHC基因表示方式主要归因于运动员遗传先决条件，不过普遍认为训练专门性也起着主要作用。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第13页3.运动性肌肉肥大

Exercise-inducedmusclehypertrophy

运动性肌肉肥大多见于抗阻训练。递增高抗阻运动造成肌纤维肥大，是经过两条相互独立机制，诱导卫星细胞活化和募集以及增强肌肉蛋白质合成。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第14页骨骼肌肥大信号转导与基因调整主要事件运动与骨骼肌研究热点专家讲座第15页Overviewofthemaineventsduringsignaltransductionandgeneregulationleadingtomusclehypertrophy.概括造成肌肉肥大信号转导和基因调整中主要事件。(1)Viareceptorbindingandcellularsignals,cytokinesandothergrowthfactorsaresensedandactivateanetworkofsignaltransductionpathwaysthatresult(2)inthenucleartranslocationoractivationoftranscriptionfactors.（1）经受体结合和细胞信号，细胞因子和其它生长因子被感受并激活信号转导通路网络，（2）引发转录因子核转移或者活化。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第16页Active,nucleartranscriptionfactors(togetherwithandrogensandglucocorticoidsviatheirsolublereceptors)changetheexpressionofthemajormusclegrowthregulatorsIGF-1/MGFandmyostatinorothermusclegenesincludingribosomalRNA(rRNA).活化核转录因子（与雄激素和糖皮质激素及其可溶性受体一起）改变主要肌肉生长调整因子IGF-1/MGF和肌抑素或者其它包含核糖体RNA（rRNA）在内肌肉基因表示。PathwaysthatregulatetranslationorsatellitecellfunctionmayalsobeactivatedbymechanismsotherthanIGF-1/MGFormyostatin.调整翻译或卫星细胞机能通路也可被IGF-1/MGF或肌抑素之外机制激活。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第17页(3)IGF-1/MGFandinsulinactivatethePI3K-PKB/AKT-mTORpathway,whichenhancesproteinsynthesisviaincreasedtranslationalinitiationandthesynthesisofribosomalproteinsforribosomebiogenesis.AvailabilityofessentialaminoacidswillactivatemTORsignaling,whereasanincreasedenergydemandsensedbyAMPKwillinhibitmTOR.（3）IGF-1/MGF和胰岛素激活PI3K-PKB/AKT-mTOR通路，该通路经过增强翻译起始以及用于核糖体生物合成核糖体蛋白质合成从而增强蛋白质合成。必需氨基酸可激活mTOR信号通路，而在能量需要增大时AMPK可抑制mTOR。(4)IGF-1/MGF,myostatin,andvariousotherfactorsregulateanproliferationanddifferentiationofsatellitecells.（4）IGF-1/MGF、肌抑素和各种其它因子可调整卫星细胞增殖和分化。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第18页IGF-1信号通路运动与骨骼肌研究热点专家讲座第19页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第20页MiyazakiM,EsserKA.Cellularmechanismsregulatingproteinsynthesisandskeletalmusclehypertrophyinanimals.JApplPhysiol,,106:1367–1373.IF:3.658动物蛋白质合成和骨骼肌肥大细胞调整机制Fig.1.SimplifiedschemedepictingamodelthroughwhichbothpositiveandnegativefactorscancontributetomTOR/TORC1signalingandproteinsynthesisinskeletalmuscle.Activators,growthfactors,aminoacids,andmechanicalstretcharelabeledinbluewhileinhibitorysignalsarelabeledinred.Solidlinesdepictdefinedinteractionsamongmolecules,dottedlinesindicatesuggestedinteractions.运动与骨骼肌研究热点专家讲座第21页抗阻运动与肌肉蛋白质合成运动与骨骼肌研究热点专家讲座第22页抗阻运动时细胞适应运动与骨骼肌研究热点专家讲座第23页4.运动代谢适应

Metabolicadaptationtoexercise

耐力训练后，MHC异构体由快型向慢型转换，而且骨骼肌有氧能力也得到提升。这种代谢适应是生物化学事件影响基因表示结果，是由胞浆内钙水平、能量状态、自由脂肪酸浓度、机械应激和局部低氧等引发。肌肉有氧能力增强包括到多条通路，需要更多地利用脂肪酸供能，线粒体生长合成增强，高水平有氧代谢酶，以及增强葡萄糖运输和新血管生成。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第24页线粒体是耐力训练代谢适应中关键细胞器。实际上，线粒体含有许多蛋白质，参加β-氧化以及氧化磷酸化。线粒体DNA含量在耐力运动员肌肉内会增多，控制核编码线粒体基因核转录因子（NRF-1、NRF-2和TFAM）水平也会升高。那么在耐力运动员中，线粒体编码RNA以及核编码RNA都会协调升高。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第25页

运动诱导骨骼肌线粒体生物合成机制运动与骨骼肌研究热点专家讲座第26页

急性运动可激活一套独特细胞信号事件，包括胞浆钙、ROS和ATP更新改变。接着激活激酶和磷酸酶造成了一些蛋白质共价修饰，这些蛋白质参加转录、mRNA稳定和翻译。

主要是在恢复时期，编码线粒体蛋白质核基因(NUGEMPs)mRNA表示增强，蛋白质合成加速。胞浆内合成前体蛋白质快速输入细胞器内。这些蛋白质被加工为成熟形式，作为代谢酶（如柯氏循环），形成多亚基电子传递链复合物一部分，或者作为mtDNA转录因子。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第27页接着mtDNA转录和翻译增强，提供更多mtDNA编码蛋白质。

这些基因产物与输入核源蛋白质结合，形成电子传递链多亚基复合物，所以增强了细胞电子传递、氧耗和ATP供给。

供能能力提升可经过负反馈方式减弱急性收缩活动引发信号传导事件。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第28页促进线粒体生物合成核转录因子可被转录辅激活因子PGC1-α激活。PGC1-α在快纤维内表示水平低于慢纤维，但耐力运动可增强其表示，以刺激线粒体生物合成和氧化酶合成，使快缩肌肉增强抗疲劳能力。PGC1-α表示被多条通路阳性控制，如ROS（reactiveoxygenspecies），钙调磷酸酶和钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶（CaMK），转录因子MEF2（myocyteenhancerfactor-2），p38MAPK以及AMPK。MEF2在许多组织内控制着应激反应。AMPK活性可被能量不足信号诱导。实际上，AMPK控制着一些通路，以利于更加好地利用能量，包含从糖酵解转换为有氧代谢通路。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第29页PGC-1对线粒体调整运动与骨骼肌研究热点专家讲座第30页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第31页PGC1regulatorycascade.PGC1调整事件Thyroidhormone(TH),nitricoxidesynthase(NOS/cGMP),p38mitogen-activatedproteinkinase(p38MAPK),sirtuines(SIRTs),calcineurin,calcium-calmodulin-activatedkinases(CaMKs),adenosine-monophosphate-activatedkinase(AMPK),cyclin-dependentkinases(CDKs),andβ-adrenergicstimulation(β/cAMP)havebeenshowntoregulateexpressionand/oractivityofPGC-1.TH、NOS/cGMP、p38MAPK、SIRT、CaN、CaMK、AMPK、CDK和β/cAMP已被证实可调整PGC-1α表示和/活性。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第32页PGC-1thenco-activatestranscriptionfactorssuchasnuclearrespiratoryfactors(NRFs),estrogen-relatedreceptors(ERRs),andPPARs,knowntoregulatedifferentaspectsofenergymetabolismincludingmitochondrialbiogenesis,fattyacidoxidation,andantioxidant.PGC-1α然后可辅助激活转录因子，如NRF、ERR和PPAR，调整能量代谢不一样方面，包含线粒体生物合成、脂肪酸氧化和抗氧化。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第33页PGC-1α调整抗氧化运动与骨骼肌研究热点专家讲座第34页SchematicpresentationoftheROSregulationcycle,mediatedthroughPGC-1αinduction.图示由PGC-1α介导ROS调整周期。TheexpressionofPGC-1αisincreasedbyphysiologicalstimulisuchascoldinbrownfatorexerciseinmuscle,leadingtomitochondrialbiogenesisandincreasedrespiration.在冷刺激棕色脂肪组织或肌肉运动时PGC-1α表示增强，造成线粒体生物合成并增强呼吸。Simultaneously,PGC-1αinitiatesananti-ROSprogramthatpreventsariseinintracellularROSlevels.PGC-1αcanalsobeinducedbyROSandplaysakeyroleintheROShomeostaticcycle.与此同时，PGC-1α还引发抗ROS程序，预防细胞内ROS水平升高。PGC-1α也可被ROS诱导，并在ROS稳态周期中起着关键作用。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第35页运动引发肌肉有氧能力和能量效率升高也伴伴随骨骼肌血流能力增强。实际上，毛细血管/肌肉界面可能是氧运输和肌肉有氧能力限制原因。血管生成过程主要调整因子是血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF由内皮细胞、血管周细胞和宿主细胞如骨骼肌细胞生成，是内皮细胞上3种不一样受体酪氨酸激酶配体。VEGH与其受体结合可起始信号级联事件，包含激活PI3K、PLCγ和PKC。VEGF受不一样细胞因子、生长因子和低氧控制。低氧可激活HIF-1α，从而增强VEGH。HIF参加牵张性而不是切应力性血管生成。VEGF作用也可由NO和前列腺素介导，引发血管舒张。其它血管生成因子，如FGF、PDGF和TGF-β，并不会因运动而上调。运动可上调VEGFmRNA和蛋白质，以及肌肉内VEGF1和2表示。VEGF也可被活动肌肉动员和释放，所以在急性运动后循环VEGF水平升高。5.运动引发新血管生成

Exercise-inducedneo-angiogenesis

运动与骨骼肌研究热点专家讲座第36页低氧和机械信号协同改变VEGFmRNA水平

运动与骨骼肌研究热点专家讲座第37页6.动作电位传导结构、肌浆网和其它系统适应

Adaptationofconductiveapparatus,sarcoplasmicreticulumandothersystems

兴奋收缩（E-C）耦联中不一样成份活性与状态受翻译外修饰调整，包含磷酸化、硝基化和氧化，而这些修饰活动位于应激依赖性信号通路下游。那么，重复猛烈肌肉收缩可能是力量生成全部细胞成份应激源。即使兴奋-收缩耦联结构由几十种钙处理蛋白组成，位于SR腔、SR膜和肌膜以及胞浆内，但据我们了解，其它运动性适应机制还没有被研究过。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第38页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第39页运动与骨骼肌研究热点专家讲座第40页7.运动与RONS生成

Exerciseandgenerationofreactiveoxygenandnitrogenspecies(RONS)

在猛烈运动时骨骼肌内高氧耗会引发氧还原不完全以及电子传递链电子漏，造成超氧自由基（O.-2）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（.OH）生成。在活动肌肉内还会生成NO及其洐生物，这些ROS和RNS统称为RONS，会引发氧化应激状态。依据Sies（1991）给出定义，氧化应激是指“氧化与抗氧化之间不平衡，有利于氧化，可能造成损伤”。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第41页骨骼肌内超氧化物和NO可能生成位点运动与骨骼肌研究热点专家讲座第42页激酶和磷酸酶相互作用调整骨骼肌转录因子和蛋白质合成

运动与骨骼肌研究热点专家讲座第43页局部ROS积累激活信号转导通路诱导肌萎缩

运动与骨骼肌研究热点专家讲座第44页ROS激活骨骼肌内几条蛋白质水解通路，包含钙蛋白酶，胱天蛋白酶-3和蛋白酶体系统。

ScottK.Powers,JoseDuarte,AndreasN.KavazisandErinE.Talbert.Reactiveoxygenspeciesaresignallingmoleculesforskeletalmuscleadaptation.ExpPhysiol95.1:1–9,.运动与骨骼肌研究热点专家讲座第45页8.运动与骨骼肌细胞损伤

Exerciseandskeletalmusclecelldamage

猛烈尤其是离心运动会引发骨骼肌细胞损伤，表现在细胞释放LDH和凋亡。肌细胞损伤和运动性氧化应激都与凋亡相关；同时，疲劳本身也是骨骼肌细胞损伤一个现象，也与氧化应激相关。氧化应激负责肌肉酸痛和疲劳，加紧骨骼肌损伤，提醒补充抗氧化剂可能会处理这些问题。这种干预方式已见于大量研究，但并没有得出无争议结论。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第46页9.运动性适应主要通路及同时训练现象

Themajorpathwaysinvolvedinadaptationtoexerciseandthephenomenonofconcurrenttraining

活动和健康生活方式有着主要健康利益，而运动不足生活习惯则与许多慢性病风险增大相关，还会缩短寿命。当前大众健康体力活动提议认为，有氧运动能够与抗阻训练和柔韧性锻炼结合，目标是维持瘦体重、提升肌肉力量和耐力、保持肌肉和关节机能，并最终提升生活质量。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第47页不过对普通大众而言是有利选择，而对专题运动训练而言却会更有害。实际上耐力和抗阻训练会引发骨骼肌不一样适应，提醒同时进行力量和耐力训练可能会引发折衷适应，与单独训练模式相比。这种现象，被称为“同时训练效应”，Hickson首先对此进行过研究。应用电刺激模拟耐力或抗阻训练，Atherton等证实，AMPK-PGC-1α和PKB-TSC2-mTOR通路在两种适应中起着主导作用。实际上在同时训练进行过程中分子干扰效应是存在。运动与骨骼肌研究热点专家讲座第48页耐力训练和力量训练适应专门性与同时训练效应AthertonPJ,BabrajJ,SmithK,SinghJ,RennieMJ,WackerhageH.SelectiveactivationofAMPK-PGC-1alphaorPKB-TSC2-mTORsignalingcanexplainspecificadaptiveresponsestoenduranceorresistancetraininglikeelectricalmusclestimulation.FASEBJ.;19:786-788.运动与骨骼肌研究热点专家讲座第49页Resistancetraining抗阻训练Endurancetraining耐力训练Concurrenttraining，combinedtraining同时训练，组合训练Concurrenttrainingeffect同时训练效应Interferenceeffect干扰效应力量增加受到耐力训练干扰Musclehypertrophy肌肉肥大Mitochondrialbiogenesis线粒体生物合成运动与骨骼肌研究热点专家讲座第50页10.肌肉-机体信号，激素，衰老

Muscle-to-bodysignals,hormones,aging

最近Pedersen及其同事将体力活动时骨骼肌表示/合成因子命名为“肌肉因子myokine”，这些因子在局部起作用或者释放入血调整其它组织机能。有三种肌肉因子已证实并得到部分表征。白介素-6（IL-6）可在肌肉局部影响碳水化合物代谢，又可起到远程激素作用影响胰/肝和脂肪组织内脂肪分解。IL-8，在局部血管生成过程中起着关键作用。IL-15是在抗阻运动时释放，可调整骨骼肌内合成代谢过程。有趣是，个体表示IL-15受体-α某种单核苷酸多态性时，在抗阻运动训练中比其它受试者肌肉肥大更显著。这些发觉说明，这一领域已经在突出了，将会极大影响我们对骨骼肌机能看法，骨骼肌也是其它器官系统调整器官。运动与