苯中毒的诊断和进展

苯中毒诊疗及临床进展

-05-09苯中毒的诊断和进展第1页苯毒性研究研究历史毒性影响原因（环境和遗传）诊疗标准病例分析临床诊疗思绪苯中毒的诊断和进展第2页C6H6分子结构CAS号71-43-2

化学式C6H6

。结构平面六边形苯中毒的诊断和进展第3页苯中毒的诊断和进展第4页Occupationalbenzeneexposureinpetroleumproductsdistributionandconsequencesonmedicalsurveillanceoftheworkers

苯中毒的诊断和进展第5页研究历史1860年，商业产品和应用。1897年，Santesson观察到苯引发再生障碍性贫血，发觉苯是一个骨髓毒物。1928年，Delore及Borgomano首次报道一例苯引发白血病。1950年，Browning对苯暴露白血病分型：急性（慢性）髓性白血病、红白血病。1977-1979年，Maltoni首次证实苯对大鼠致癌性。1982年，IARC确认苯为人类致癌物。1983-1989年，Maltoni发觉苯是动物多发性致癌物。苯中毒的诊断和进展第6页1950年，局部工厂调查，苯浓度2-mg/m3，苯中毒占暴露工人10%。1970年，地域性调查，苯浓度2-500mg/m3，苯中毒占暴露工人1%。1972-1986年，卫生部组织苯全国调查：苯暴露50万，苯浓度几何均数18.3mg/m3，95%CI0.06-844.74mg/m3。慢性苯中毒患病率0.5%，发觉9例再生障碍性贫血和9例白血病。28464名苯暴露工人白血病死亡率14/105；28257名非苯暴露工人白血病死亡率2/105，SMR-标化死亡比5.47；同时发觉苯暴露工人淋巴瘤、肺癌、肝癌高于对照组，为人类多发性致癌物。加强预防办法，确认白血病为职业性癌症，苯卫生标准（MAC）将至40mg/m3。苯中毒的诊断和进展第7页OccupationalExposureStandards

OSHAStandards:

ThresholdLimitValues:

NIOSHRecommendations:

ImmediatelyDangeroustoLifeorHealth:

OtherStandardsRegulationsandGuidelines:

ExposureLimits:NIOSHREL:CaOSHAPEL:[1910.1028]TWA0.1ppmTWA1ppmST1ppmST5ppmSeeAppendixASeeAppendixF资料起源：HazardousSubstancesDataBank(HSDB)

苯中毒的诊断和进展第8页职业接触限制

OccupationalExposureLimits，OELs时间加权平均允许浓度（PC-TWA）短时间接触允许浓度（PC-STEL）最高允许浓度（MAC）超限倍数（ExcursionLimits）资料起源：GBZ2.1---苯中毒的诊断和进展第9页当前职业接触限值ACGIH（美国政府职业卫生工作者协会）：

TWA1.65mg/m3OSHA和EO(美国劳动部职业安全卫生管理局和欧盟)

TWA3.25mg/m3（1PPM）国家职业卫生标准：工作场全部害原因职业接触限值

TWA6mg/m3苯中毒的诊断和进展第10页职业接触限值研究进展HematotoxicityinWorkersExposedtoLowLevelsofBenzeneScience306,1774();QingLan,etal.苯在小于1PPM工作环境仍有造血毒性苯中毒的诊断和进展第11页SubjectControls<1ppm1to<10ppmBenzeneairlevel<0.040.572.85Wbc648055405660Granulocytes411033603480Lymphocytes..213019601960Platelets230214200Hemoglobin14.514.714.5苯中毒的诊断和进展第12页个体易感性：遗传多态性、环境暴露、年纪、营养、性别。遗传多态性苯代谢酶：活化代谢和解毒代谢苯本身不致癌，代谢后活化产物致癌。个体易感性苯中毒的诊断和进展第13页Benzenemetabolism肝脏苯苯环氧化物苯酚CYP2EIGST苯硫醇鸟酸粘糠酸PST水溶性硫酸盐化合物苯中毒的诊断和进展第14页Benzenemetabolism骨髓苯三醇氢醌儿茶酚MPONQO1苯醌苯中毒的诊断和进展第15页苯代谢相关酶多态性Ⅰ相代谢酶细胞色素P450混合功效氧化酶（CYP450）还原型辅酶Ⅱ-醌氧化还原酶（NQO1）髓性过氧化物酶（MPO）Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽-S-转移酶（GST）酚硫转移酶（PST）苯中毒的诊断和进展第16页慢性苯中毒与个体易感性关系苯在内代谢现有代谢增毒过程（如经CYP2E1,MPO）又有代谢减毒过程（如经NQO1,GST,PST）1997Rothman提出假设苯代谢CYP2E1活力增高而苯解毒酶NQO1活力降低，可使个体对苯血液毒性愈加敏感。资料起源：

RothmanN，SmithMT，HayesRB，etal。benzenepoisoning，ariskfactorforhematologicalmalignancy，isassociatedwiththeNQO1609C-Tmutationandrapidfractionalexcretionofchlorzoxazone。CancerRes，1997，57：2839-2842.苯中毒的诊断和进展第17页慢性苯中毒与个体易感性关系CYP2E1,MPO；NQO1,GST,PST与苯中毒关系研究结果存在分歧。原因：基因型频率地域分布不一致；研究样本量不足；缺乏联合评价。下一步将基因组学-蛋白组学。苯中毒的诊断和进展第18页毒性影响原因暴露剂量(时间、强度、频率)个体易感性（多态性）苯中毒的诊断和进展第19页职业性苯中毒诊疗标准诊疗标准急性苯中毒：依据短期内吸入大量苯蒸气，以意识障碍为主临床表现，结合现场职业卫生学调查，参考试验室检验指标，综合分析，排除其它疾病引发中枢神经系统损害，方可诊疗。慢性苯中毒：依据较长时期亲密接触苯职业史，以造血系统损害为主临床表现，结合试验室检验指标和现场职业卫生学调查，综合分析，排除其它原因引发血象、骨髓象改变，方可诊疗。苯中毒的诊断和进展第20页观察对象苯作业人员血液检验发觉有以下改变之一，在3个月内每2周复查一次仍无好转，且不能找到其它原因者，可列为观察对象。a）白细胞计数波动于4.0×109/L～4.5×109/Lb）血小板计数波动于60×109/L～80×109/Lc）周围血细胞计数增高或细胞形态异常。苯中毒的诊断和进展第21页急性苯中毒轻度中毒短期内吸入大量苯蒸气后出现头晕、头痛、恶心、呕吐、粘膜刺激症状，伴有轻度意识障碍（见GBZ76）。重度中毒吸入大量苯蒸气后出现中、重度意识障碍或呼吸循环衰竭、猝死（见GBZ78）。苯中毒的诊断和进展第22页慢性苯中毒轻度中毒常有头晕、头痛、乏力、失眠、记忆力减退等症状。易感染和或出血倾向等。在连续3个月内每2周复查一次血常规，符合以下之一者：a)白细胞计数大多低于4×109/L或中性粒细胞低于2×109/L；b）血小板计数大多低于60×109/L.中度中毒在轻度中毒基础上，符合以下之一者：

a）白细胞计数低于4×109/L或中性粒细胞低于2×109/L，伴血小板计数低于60×109/L；

b）白细胞计数低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L。重度中毒符合以下之一者：

a）全血细胞降低症；

b）再生障碍性贫血；

c）骨髓增生异常综合征；

d）白血病。苯中毒的诊断和进展第23页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.1苯在生产中主要用作溶剂，稀释剂和化工原料。以苯作为溶剂或稀释剂，或以苯作为生产原料作业、工种，都有可能发生苯中毒。职业接触史苯中毒的诊断和进展第24页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.2关于血常规检验方法静脉采血（防止耳血），自动血细胞计数仪检验。各医疗单位血常规检验方法不相同，有用目测方法，有用自动血细胞计数仪，后者厂牌与型号也不相同。本标准对检验方法不作统一要求，所得结果均为有效。但不论使用何种方法，其结果都有一定误差范围，所以作诊疗时，不要依据一次结果或简单复查结果就下结论。要依据屡次复查结果、充分考虑误差原因后取稳定值并结合整体资料综合分析，再下结论。必要时应作一个时期亲密观察后再作诊疗。苯中毒的诊断和进展第25页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.3关于骨髓象检验了解造血损害情况；及时和判别诊疗：单系血细胞异常；全血细胞降低症；再生障碍性贫血；骨髓增生异常综合征；白血病。一次骨髓涂片与病情不平行或不能确诊，要屡次、多部位骨髓穿刺或活检。苯中毒的诊断和进展第26页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.4周围血细胞计数降低是慢性苯中毒主要试验室改变。苯作业人员体检发觉周围血细胞计数增高或细胞形态异常者，经相关检验及试验室检验尚不能确诊为上述疾病（苯白血病、红系细胞大小改变、骨髓异常增生综合征、中毒颗粒增加），同时经过3个月随访此种异常连续存在者，应纳入观察对象。苯中毒的诊断和进展第27页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.5关于观察对象观察期。应列入为期6个月临床“观察期”.应每1个月进行一次周围血常规检验，临床观察期结束后应做出诊疗结论。A.6个别在密闭环境中接触极高浓度苯劳动者可发生猝死，其诊疗按照GBZ78。苯中毒的诊断和进展第28页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.7连续作业工龄少于3个月，因每日苯接触时间长，浓度高，出现周围血一系或多系细胞计数降低，甚至表现为再生障碍性贫血，但这类“再生障碍性贫血”经主动治疗后，预后相对很好。这类患者发病潜伏期与经典慢性中毒患者有所区分，在发病时间上属于“亚急性”，但其临床表现与“慢性苯中毒”相同，这与通常“亚急性中毒与急性中毒临床表现类似”普遍规律不符。本标准仍将其归纳于慢性苯中毒。苯中毒的诊断和进展第29页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.8关于苯所致白血病苯所致白血病已列入GBZ94，该标准要求苯所致白血病诊疗累计作业工龄应为1年以上（含1年），潜伏期1年以上（含1年）。在诊疗“职业性慢性重度苯中毒（白血病）”时，应按照GBZ94.苯中毒的诊断和进展第30页职业性苯中毒诊疗标准——附录AA.9关于苯中毒诊疗命名及其书写格式a）职业性慢性轻度苯中毒1）职业性慢性轻度苯中毒（白细胞降低症）；2）职业性慢性轻度苯中毒（中性粒细胞降低症）；3）职业性慢性轻度苯中毒（血小板降低症）。苯中毒的诊断和进展第31页b）职业性慢性中度苯中毒1）职业性慢性中度苯中毒（白细胞降低症伴血小板降低症）；2）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞降低症伴血小板降低症）；3）职业性慢性中度苯中毒（白细胞降低症）；4）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞降低症）；4）职业性慢性中度苯中毒（血小板降低症）；职业性苯中毒诊疗标准——附录A苯中毒的诊断和进展第32页职业性苯中毒诊疗标准——附录Ac）职业性慢性重度苯中毒：1）职业性慢性重度苯中毒（全血细胞降低症）；2）职业性慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）；3）职业性慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）；4）职业性慢性重度苯中毒（白血病）。苯中毒的诊断和进展第33页c）慢性重度苯中毒：

1）慢性重度苯中毒（全血细胞降低症）

2）慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）

3）慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）

4）慢性重度苯中毒（白血病）苯中毒的诊断和进展第34页病例分析1-1患者，男性，38岁，因“气短、心悸伴发烧1周”，于、2月8日急诊就医。查体：T39.0℃HR114次/分神情贫血貌未见浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音清，未听到干湿啰音；律齐，无杂音；腹软，肝脾未及肿大。既往史：13年前患有“银屑病”，一直间断口服克银丸、乐肤液、消银片、乙双吗啉。1980年参加工作-年2月，在某化工厂二甲苯车间，压缩机岗。1990年发生2次“急性苯中毒”。苯中毒的诊断和进展第35页试验室检验：ECG窦性过速。血像：WBC16.6×109/LN10.5×109/L；RBC2.49×1012/LHGB8.5g/L。Plt48×109/L。初步诊疗：发烧待查，上呼吸道感染。给予利复星、安痛定、双黄连等静点治疗。1月后，症状未缓解，连续发烧38.0℃，年3月24日再次就诊，复查血象：WBC34.4×109/LN23.0×109/L；RBC2.27×1012/LHGB8.1g/L；Plt54×109/L。血涂片形态学检验：见大量幼稚细胞，拟诊“白血病”。并转北医人民医院诊疗“ANLL-M2不除外苯诱发所致”，行AHD化疗。年10月14日因复发，合并脑出血、肺炎死亡。苯中毒的诊断和进展第36页讨论问题：急性苯中毒后，一定潜伏期出现白血病？长久苯暴露，2次急性苯中毒诱发白血病？白血病，苯是诱发原因？职业环境苯暴露，和白血病有没有关系？苯中毒的诊断和进展第37页职业史及现场卫生学调查:工艺流程：2万7千吨对对二甲苯和3万5千吨间二甲苯两套装置。C8(芳烃)间二甲苯和对二甲苯主要生产原料和辅料：加氢裂解汽油（芳烃86.8%,乙苯46%，对二甲苯7.8%）和重整抽提液（乙苯，二甲苯，碳8芳烃）以及氢气、热油、甲苯。催化剂铂、吸附分离