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文档简介

先导物优化先导物优化（Leadoplimization）：经过结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团（Pharmacophore），根据不同的目的（改善药效学或药动学），通过生物电子等排体（Bioisosterism），前药原理（Prodrug），拼合原理等等进行SAR、QSAR的研究。生物电子等排原理以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用，利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中生物电子等排原理。第一节生物电子等排原理的发展演化过程

一、生物电子等排体的提出与发展1919年，Langmuir提出化学电子等排体概念，他认为，原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。这往往发生在元素周期表中同族的原子中，如Cl和Br的化学性质比C和Cl或Cl和I更相似。Langmuir概念的关键是：外层电子的数目和排列必须相同。1925年，Grimm提出氢化物取代规则：依次把前一个基团加上一个氢原子，置换到右边横排的基团下，并尽可能连续延长这个过程。如：生物电子等排体:凡是具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物或相反生物活性的基团或分子特点:不仅可以具有相同的外层电子数，还在分子大小、形状、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共扼效应等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求全部相似，仅要求在与生物活性相关的某些重要参数上求相近。如：具有相近脂水分配系数的——等疏水性电子等排体（π）；具有相近电性效应的——等电性等排体（σm）；具有相近立体效应参数的——等立体性等排体（Es）生物电子等排体的分类（一）经典的生物电子等排体1、一价原子和基团2、二价原子和基团3、三价原子和基团4、四取代的原子5、环系等价体一价电子等排体主要包括卤素和—XHn基团，X为C、N、O和S。二价电子等排体包括R—O—R’、R—NH—R’、R—CH2—R’和R—Si—R’，三价电子等排体仅限于C和N：R—N=R’和R—CH=R’，与环内有关

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