考研卖药剂学课件

第三章灭菌制剂与无菌制剂主讲人赵红光

直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂

灭菌、无菌、消毒、防腐第一节概述一灭菌制剂与无菌制剂定义与分类定义

①注射用：注射剂、输液、注射粉针②眼用：滴眼剂、眼用膜剂③植入型：植入片④创面用：溃疡、外伤用溶液、气雾剂⑤手术用：止血海绵和骨蜡分类※

火焰灭菌法干热空气灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法辐射灭菌法微波灭菌法紫外线灭菌法

干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法

物理灭菌法化学灭菌法灭菌法※※※※※二灭菌技术与无菌技术

无菌操作法气体灭菌法药液灭菌法过滤灭菌法※※①微生物的种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体②蒸汽性质：用饱和蒸汽③药品性质和灭菌时间：达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌时间和灭菌温度④介质的性质：耐热性：中性＞碱性＞酸性影响湿热灭菌的主要因素※①使用饱和蒸汽②将灭菌器内的空气排出③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起④灭菌完毕后，停止加热，必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待10－15分钟后，再全部打开注意安全

热压灭菌柜使用时应注意的问题※

试管直接接种法薄膜过滤法

无菌检查法※下列药物应选用何种灭菌方法油脂()葡萄糖注射液(）空气（）胰岛素（）安瓿()金属制品()胶塞()注射用水()注射器具()固体药物粉末()地漏()抹布()设备、墙壁、桌椅、地面（）操作人员手（）可耐高热药物制剂()可耐热药物制剂()1、D值lgNt=lgN0-kt/2.303Nt灭菌时间为t时残存的微生物数

N0原有微生物数k灭菌速度常数D的意义：一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90％所需的灭菌时间或降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10所需的时间(min)D值越大，微生物的抗热能力越强灭菌参数※2.Z值

Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)当lgD1-lgD2=lg（D1/D2）=1，即D1/D2=10/1时，Z=T2-T1

Z的意义:降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度(℃)Z值越高，微生物耐热性越强例1：已知Z=10℃T1=110℃T2=121℃问110℃灭菌1min与121℃灭菌多少时间的灭菌效果相当?（１０１.１＝１２.５９）例2：已知Z=10℃问灭菌温度每增加1℃灭菌时间可缩短多少?（１００.１＝１.２５９）例3：Z=10℃,

问110℃灭菌30min与120℃灭菌20min那种灭菌方法效果更好?3、

F值

F=t10(T-T0)/Zt_测量被灭菌物温度的时间间隔

T_每个t测量被灭菌的温度T0参比温度F值的意义：在给定的Z值下，一系列温度T下所产生的灭菌效果与参比温度T0下所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的灭菌时间(min)常用于干热灭菌的验证4、F0值(标准灭菌时间)F0=t10(T-121)/10

F0意义：Z值为10℃时，一系列灭菌温度T下所产生的灭菌效果与121℃所产生的灭菌效果相同时，121℃下所相当的灭菌时间(min)限用于热压灭菌的验证

热压灭菌过程中不同时间的温度时间(min)0123456789~394041424344温度(℃)100102104106108110112115114115110108106102100F0=t10(T-121)/10=8.49min

制造洁净空气为目的的空气调节措施

三空气净化技术（一）洁净室空气净化标准洁净度级别尘粒数(粒/升)温度湿度菌落数粒径≥0.5um100≤3.5

＜1

10000≤350

＜3

100000≤3500

＜10

＞100000≤35000《药品生产质量管理规范》中净化度标准※※１８～２６４０～６０

一般生产区控制区(10万级或100万级)

洁净区(1万级)

无菌区(100级)生产区划分※※①设备布置紧凑，尽量减小洁净室面积②洁净室内不安排窗户或隔以封闭的走廊③级别相同房间尽可能连在一起④不同级别的洁净室由低级向高级设计，并保持正压,相连的房间之间应设隔门，门朝向洁净度高的方向开启,洁净度高的区域应布置在内侧或中心位置。（二）洁净室的设计⑤照明度一般不低于300lx⑥紫外灯安装在无菌工作区的上侧或入口⑦人、物进出口处装有气阀⑧我国洁净室要求：温度18～26℃；湿度4０％～6０％；照度＞300lx；噪声＜80dB①水洗→更衣→风淋②专业工作服，尽可能减小暴露面积，不易脱落的衣料人员要求仪器设备原料等物件要求①进入洁净室前进行洁净处理②传入方式机械传送带从墙上的开口传入人工灭菌柜传入③人流物流分开防止交叉污染④洁净室定期清洁消毒处理⑤监测洁净室内温度、湿度、压力、尘埃菌落数

空气滤过法(含尘空气通过多孔的滤过介质时尘粒被孔壁吸附或截留与空气分离的方法)属于介质滤过①表面滤过:硝酸纤维素或醋酸纤维素制成的微孔滤膜，用于要求高无介质滤过

尘无菌洁净室的末级滤过②深层滤过:天然纤维、合成纤维、玻璃纤维、活性炭（三）洁净室的空气净化方法

板式（初效）契式、袋式（中效）折叠式（高效）单元空气滤过器净化方法

一般净化（初效）中等净化（中效）超净净化（高效）中效空气净化系统新风初效过滤器中效过滤器洁净室※高效过滤器初效过滤器中效过滤器洁净室高效空气净化系统新风1万级内局部100级经济有效层流洁净工作台局部净化※

将需要干燥的药液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，水分从冻结状态不经过液态而直接升华除去得到干燥产品的一种干燥技术

四冷冻干燥（升华干燥）技术冷冻干燥机

冻干箱搁板控制面板

箱体预冻升华再干燥

药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。第二节注射剂溶液型混悬型乳剂型粉针

①药效迅速、计量准确作用可靠②适用于不能口服用药的病人③适用于不宜口服的药物④发挥局部定位作用⑤缓释作用

特点优点※①使用不便②安全性问题③稳定性问题④价格高缺点

①静脉注射②肌内注射③皮下注射④皮内注射⑤脊椎腔注射⑥其他给药途径※

①无菌②无热原③澄明度④安全性⑤渗透压⑥pH⑦稳定性⑧降压物质质量要求※二注射剂的处方组成

(一)注射用原料

(二)注射用溶剂

(三)注射剂常用附加剂原水纯化水注射用水灭菌注射用水蒸馏法灭菌电渗析法反渗透法滤过法离子交换法

(二)注射用溶剂1

注射用水综合法离子交换法1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水施加的外压力盐溶液反渗透法负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水电渗析法多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器综合法制备注射用水的总体流程图原水细过滤器电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水器热储水器(80℃)注射用水

微生物代谢产生的内毒素磷脂＋脂多糖＋蛋白质

热原=内毒素=脂多糖

热原定义※组成(1)耐热性(2)水溶性

(3)滤过性(4)不挥发性（5）吸附性(6)不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波热原性质※(1)溶剂（2)原料(3)容器、用具、管道与设备等(4)制备过程与生产环境(5)输液器具热原的主要污染途径※※除热原的方法高温法酸碱法吸附法蒸馏法反渗透法超滤法凝胶过滤法离子交换法热源检查法家兔法鲎试剂法※

碘值(反映不饱和键的多少)为79-128；皂化值(游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量)为185-200；酸值(衡量油脂酸败程度)不大于0.56①植物油②油酸乙酯③苯甲酸苄酯2注射用油

（１）乙醇（２）丙二醇（３）PEG：PEG300、PEG400

（４）甘油（５）其它3其他注射用非水溶剂

(1)缓冲剂(2)抑菌剂(3)局麻剂(4)等渗调节剂(5)抗氧剂(6)螯合剂(7)增溶剂、润湿剂、乳化剂(8)助悬剂(9)填充剂(10)稳定剂

(三)注射剂常用附加剂※1冰点降低数据法

W=(0.52-a)/b

W：配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量

（%）

a：药物溶液的冰点下降度数

b：用以调节的等渗调解剂1%溶液的冰点降低值(四)注射剂的等渗与等张调节※已知：下列物质的冰点下降度数：１％盐酸普鲁卡因溶液为０.１２℃，１％氯化钠溶液为０.５８℃问：①配置１％盐酸普鲁卡因注射液１００ml，用氯化钠调节等渗，求所需加氯化钠多少？②配１％盐酸普鲁卡因注射液６０ml

，需加氯化钠多少？③配２％盐酸普鲁卡因注射液１００ml，需加氯化钠多少？④配置一复方注射液，如何计算等渗调节剂的加入量？⑤改用葡萄糖调节等渗，该如何计算加入葡萄糖的量？2氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量:与1g药物呈等渗的氯化钠质量。即1克药物与多少克氯化钠产生的渗透压相当。

W=(0.9－C·E)V/100

W：加入氯化钠的克数

C：药物溶液的百分比浓度(%)

E：药物溶液的NaCl等渗当量值

V：欲配制注射液体积（ml）已知：下列物质的氯化钠等渗当量：盐酸麻黄碱为０.２８，氢溴酸后马托品为０.１７，无水葡萄糖为０.１８问：①用２克氢溴酸后马托品配置滴眼液２００ml

，需加入多少克氯化钠调节等渗？②配置２％氢溴酸后马托品滴眼液６０ml，需加入多少克氯化钠调节等渗？③配置２％盐酸麻黄碱溶液２００ml

，需加入多少克氯化钠调节等渗？若改用无水葡萄糖调节等渗，需加入多少克葡萄糖调节等渗？已知:下列物质１％（g/ml）水溶液的冰点降低值:ZnSO4为０.０９℃;硼酸为０.２８℃;NaCl为０.５８℃;1克无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为０.１8.若将下列滴眼剂配成等渗溶液需加多少克NaCl?若实验室内暂无NaCl，改用无水葡萄糖调节等渗，需加葡萄糖多少克？处方：ZnSO4

０.６g硼酸３g蒸馏水加至３０0ml

即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验

注意第三节注射剂的制备自来水原水处理纯化水蒸馏注射用水安瓿割瓶圆口洗瓶干燥灭菌冷却成品入库包装印字灯检灭菌配制粗滤精滤灌装封口原料控制区洁净区影响过滤的因素

Poiseuile公式V=Pr4t/8L

V－过滤体积；P－操作压力；r－流过层中毛细管半径；t－过滤时间；－液体粘度；L－毛细管长度（滤层厚度）提高压力差（加压或减压）升高滤液温度（趁热过滤）减小滤饼厚度（预滤）减小滤饼阻力（选助滤剂）※增加率速的方法垂熔玻璃滤器砂滤棒内装微孔滤膜

进液口出液口微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器

二级过滤组合

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤手工灌封机械灌封伞棚式安瓿检查灯

伞棚式安瓿检查灯

注射剂的处方分析处方：维生素C104g()依地酸二钠0.05g()碳酸氢钠49g()亚硫酸氢钠２g()

注射用水加至１０００ml()剂型()第三章灭菌制剂与无菌制剂第四节输液定义由静脉滴注输入人体内的大剂量注射液（一次给药100ml以上）

分类电解质输液营养输液胶体输液含药输液常用规格100、250、500ml输液的质量要求

无菌、无热原

澄明度应符合要求

不得添加任何抑菌剂

渗透压：等渗或偏高渗

pH=4～9使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾第三章灭菌制剂与无菌制剂√√√√√√水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗输液制备工艺流程第三章灭菌制剂与无菌制剂※※※第三章灭菌制剂与无菌制剂

输液的灌封洁净度100级或局部100级

药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机第三章灭菌制剂与无菌制剂

输液的灭菌从配制到灭菌不超过4h

第三章灭菌制剂与无菌制剂骤然升温带压操作输液存在的问题原因

第三章灭菌制剂与无菌制剂生产过程中污染灭菌不彻底包装不严原辅料质量橡胶塞与输液容器质量工艺操作医院输液操作及静脉滴注装置澄明度热原反应染菌使用中输液器第五节注射用无菌粉末

定义

适合药物药物制成的供临用前用灭菌注射用水溶解后使用的无菌粉末,也称粉针剂水中不稳定药物特别是对湿热敏感的抗生素或生物技术药物第三章灭菌制剂与无菌制剂第三章灭菌制剂与无菌制剂注射用无菌粉末注射用无菌分装制品注射用冻干制品注射用无菌粉末①热稳定性②临界相对湿度（分装室的相对湿度必须在待分装产品的CRH以下，以免吸潮变质）③粉末的晶型（球星晶型流动性好）④松密度（堆密度小的流动性差）

测定物料的理化性质第三章灭菌制剂与无菌制剂一、注射用无菌分装制品注射用无菌分装制品制备工艺

无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌室无菌操作法灭菌结晶法喷雾干燥法药粉第三章灭菌制剂与无菌制剂※

无菌度采用层流净化装置澄明度提高原辅料质量控制环境洁净度吸潮变质防止水气透入装量差异改善流动性

第三章灭菌制剂与无菌制剂存在的问题解决措施

无菌分装中存在的问题及解决措施

二、注射用冻干制品定义适用药物

热敏感或在水溶液中不稳定的药物

用冷冻干燥技术制备的无菌药物粉末第三章灭菌制剂与无菌制剂

冷冻干燥中存在的问题、原因及解决办法

问题原因解决办法含水量偏高采取针对性的方法或采用旋转冷冻机喷瓶控制预冻温度在共熔