阿片类药物用药指导

腾冲县人民医院代维够阿片类药品用药指导阿片类药物用药指导第1页1三阶梯用药-非甾体抗炎药2三阶梯用药-阿片类药品主要内容3阿片类药品不良反应及处理阿片类药物用药指导第2页EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)

对癌痛治疗现实状况评价“缓解癌痛关键在于合理应用阿片类镇痛药品，但当前指导临床实践证据却匮乏得令人震惊”“阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南关键，尽管已获全球性认可，但因为缺乏对相关证和知识不停更新，加之阿片类药品在可取得性据方面遭遇困难，妨碍了癌痛有效缓解”“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着很多困难，所以当前缺乏强有力循证医学证据可供参考”约1/4新诊疗恶性肿瘤患者、1/3正在接收治疗患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。阿片类药物用药指导第3页临床惯用镇痛药品非甾体抗炎药(NSAID) -COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等

-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其它辅助用药-皮质激素类药品：强松、强松龙、氟美松-抗惊厥药品：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等阿片类药物用药指导第4页不一样患者“三阶梯”止痛治疗新构想

阿片类药品-

控缓释剂型-

即释剂型+NSAIDs+

辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药品±可乐定±局部麻醉剂选择性神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药轻到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛没有得到控制基本标准：1、按阶梯给药；2、口服给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意详细细节阿片类药物用药指导第5页第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药品(弱/强阿片类药品)

-可待因 -曲马多 -羟考酮 -羟可酮 -氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药品

阿片类药物用药指导第6页非甾类药品临床应用非甾类药品是止痛一阶梯关键药品，二、三阶梯辅助用药常见毒性不容忽略（血液系统、胃肠粘膜、骨髓毒性、肝肾毒性、老年人代谢本类药品能力下降），尤其是长久应用非甾类药品增加了心肌梗死、中风等发病率（COX-2抑制剂尤甚），欧洲药监局、新西兰药品及医疗器械安全局、澳大利亚药监局、美国FDA、中国药监局均发出预警同类药品不易伍用，尽可能小剂量、短疗程应用，严密追踪观察与弱、强阿片类药品伍用复合片显示优势非甾体类抗炎药“比当初想象愈加危险”阿片类药物用药指导第7页

非甾体类药品有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应所以假如疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药品药名剂量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

对乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

双氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非诺洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mgNSAIDs镇痛剂量天花板效应阿片类药物用药指导第8页

NSAIDs胃肠道副作用英国COX1抑制剂造成消化道出血每年人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs汇报致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200阿片类药物用药指导第9页

NSAIDs心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)相对危险性尽可能小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长久应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人使用以及对COX2抑制剂心血管反应提出警告，并要求对全部该类药品需加黑框警告

阿片类药物用药指导第10页对乙酰氨基酚特殊非酸性NSAID作用机制可能是COX-3（COX-3可能是COX-1裂变体）抑制和类似氧化亚氮镇痛作用主要作用于中枢而发生止痛和解热作用，几乎无消炎效应血浆蛋白结合率仅为20%～40%不良反应主要表现在大量使用者或原有肝病患者造成肝损害，与普通使用止痛药不良反应不一样经常与其它镇痛药联合应用阿片类药物用药指导第11页对乙酰氨基酚肝毒性

警觉迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功效损害者鉴于对乙酰氨基酚药品引发肝损害，含对乙酰氨基酚处方药说明书中，增加相关严重肝损害黑框警告，并加强对严重过敏反应警示对乙酰氨基酚日剂量上限为3g/d或更低剂量提议处方：

-成人惯用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超出2g/日；退热疗程普通不超出5天，镇

痛不宜超出10天-儿童惯用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下小儿不超出5次/24小时。疗程不超出5天阿片类药物用药指导第12页考虑到对乙酰氨基酚肝脏毒性，为预防过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用须非常小心或根本不要使用ByGARDINERHARRISPublished:June30,对乙酰氨基酚能够造成肝损害慎用于癌症患者常因化疗、放疗造成药品性或放射性肝损伤肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶借居地，尤应警觉虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶肝癌患者50%～80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长久肝功效不正常有肝脏手术切除史者，可能因功效正常肝细胞数量显著降低而造成肝功效贮备力下降肝脏本身没有器质性改变者如因为心、肾、胆管、血管等器官病变造成肝血流量下降或肝血流淤滞，间接造成肝功效损伤×癌症患者肝功效损害情况阿片类药物用药指导第13页相关NSAID决定假如连续使用两种NSAID或者糖皮质激素都无效，换用其它类镇痛药品假如NSAID有效，但疗效受限于毒性反应，且这种毒性反应又不非常严重，考虑使用另外一个NSAIDCOX-2抑制剂胃肠道副作用发生率低，且低血小板凝集，不过还未证实其是否降低肾脏毒性抗癌药品毒性可能增加传统抗炎药品治疗风险在选择NSAID或对乙酰氨基酚前，应该评定患者用药风险。对于有肾脏、消化道（上消化道手术、放疗）、心脏毒性、血小板降低或出、凝血紊乱等高危原因患者，应慎用NSAID类药品或对乙酰氨基酚Niejun阿片类药物用药指导第14页1三阶梯用药-非甾体抗炎药2三阶梯用药-阿片类药品主要内容3阿片类药品不良反应及处理阿片类药物用药指导第15页第二阶梯用药适宜人群：

-轻至中度疼痛患者 -规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药品联合第二阶梯药品(可待因、曲马多)：不增加副作用基础上提升镇痛效果低剂量第三阶梯药品(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯替换药品强阿片类药品前移阿片类药物用药指导第16页LancetOncol.;13:e58-68.

特点和提议可待因仅为2阶梯阿片类药品：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药品：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药品：一些国家用于替换可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药品吗啡低剂量(eg，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药品氢吗啡酮低剂量(eg，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药品*最初定义为弱阿片类药品WHO-2阶梯阿片类药品*用于未使用过阿片类药品中度癌痛患者当前欧洲共识阿片类药物用药指导第17页弱阿片类药品弱阿片类药品疗效缺乏有力依据镇痛疗效在单独应用非阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药联合弱阿片类药品二组之间无显著差异没有证实在第一与第二阶梯药品之间疗效有显著差异大多数患者二阶梯药品疼痛控制使用期较短二阶梯药品转换为三阶梯药品镇痛主要是因为镇痛不足而非药品副作用弱阿片类药品存在“天花板效应”赞成早期使用低剂量吗啡存在个体差异-因人而异，有效者应该很好应用阿片类药物用药指导第18页第三阶梯用药强阿片类药品无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡疗效与其它阿片类药品相比，

并无尤其过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮镇痛效果无显著差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药品用于中重度癌痛治疗吗啡是WHO治疗成人与儿童疼痛基本药品目录中唯一阿片类镇痛一些传统阿片类药品(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内可取得性得到了显著改进阿片类药物用药指导第19页最正确镇痛药选择取决于1.疼痛强度2.现行镇痛治疗3.伴随疾病惯用阿片类药品

阿片类药品转换： 镇痛和副作用之间更加好平衡

不推荐用于癌痛药品若副作用显著，可更换为等效剂量其它阿片类药品口服和肠外路径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足

吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂抚慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药品阿片类药物用药指导第20页卫生部办公厅文件：GPM—阿片类镇痛药品使用方法短效阿片类：吗啡即释片长期有效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药品维持用阿片类药

首选口服给药路径，有明确指征时可选取透皮吸收给药，合并暂时皮下注射，

必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发[]161号阿片类药物用药指导第21页WHO推荐吗啡作为强阿片药品代表治疗癌痛吗啡在世界上多数国家和地域能够得到，且价格不昂贵研究较深，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量可经各种给药路径给药：口服-止痛时间长、并发症少、无效时可增加剂量当不能口服时，可选取以下路径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛网膜腔阿片类药物用药指导第22页23吗啡—癌痛金标准用药EAPC推荐WHO推荐吗啡是治疗重度癌痛金标准用药吗啡医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制情况主要指标吗啡是治疗中重度癌痛首选取药-“第三阶梯”标准用药-有各种剂型-没有“天花板效应”-大量临床经验-价格优势权威推荐阿片类药物用药指导第23页吗啡不足生物利用度低：27%（生物利用度越高，越轻易到达稳态血药浓度）代谢产物含有活性吗啡-6-葡萄糖醛酸止痛作用是吗啡45-800倍在高剂量吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸能够引发痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应镇静、恶心、头晕等不良反应较为显著免疫抑制阿片类药物用药指导第24页羟考酮羟考酮是一个半合成蒂巴因衍生物，强阿片药品，与κ受体亲和力强口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH影响和干扰含有较高口服生物利用度(60%-87%)，与其它阿片类药品相比，其口服生物利用度有显著优势*年纪及性别对羟考酮控释片药效作用影响不大血药浓度与药效作用之间有很好相关性，所以，可经过检测血药浓度来预见药品止痛作用试验研究显示羟考酮无免疫抑制效应*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,,2854-2855.

阿片类药物用药指导第25页羟考酮与吗啡羟考酮和吗啡之间较少交叉耐受，最准确转换比率为1.2:1到1:0.8试验结果显示吗啡与羟考酮对机械、热和电种刺激产生疼痛都有镇痛作用，但羟考酮对机械、热刺激产生疼痛镇痛效果要好于吗啡*不良反应与吗啡相同，但有研究显示相比较而言，晚期癌症患者使用长期有效羟考酮恶心和呕吐较少**羟考酮较少引发幻觉及瘙痒羟考酮在硬膜外给药时不太有效，而吗啡有较强脊髓镇痛效果*

CamillaS,LonaLC,SorenDA,eta1.Acomparativestudyofoxycodoneandmorphineinamultimodal,tissurdifferentiatedexperimentalpainmodelr[J].Pain,123,:28-36.

**

LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNL.Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients.BrJCancer.;89:2027-2030.阿片类药物用药指导第26页羟考酮对内脏痛疗效优于吗啡食管扩张痛阈值（内脏）抚慰剂羟考酮吗啡0

30

60

90阈值改变（100%）020406080100120140分钟阿片类药物用药指导第27页奥施康定有效缓解各种性质癌痛年中国1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究有效率（%）结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群有效率（90.2%）。混合痛为疼痛性质包含内脏痛、骨转移痛、神经痛、骨转移痛和粘膜痛中两种或两种以上性质疼痛阿片类药物用药指导第28页欧洲癌痛阿片类药品镇痛指南：低剂量第三阶梯药品(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯替换药品奥施康定适应症：用于缓解连续中度至重度疼痛

-强效：作用显著 -连续：从中度疼痛开始无需中途换药 -广谱：对神经病理性疼痛含有独特镇痛作用 -舒适：与阿片类药品复合制剂(如氨酚羟考酮)相比

镇痛治疗同时，改进睡眠，提升生活质量，患者依从性好单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，

不影响主要脏器功效，不影响癌症患者继续对应放化疗治疗阿片类药物用药指导第29页MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文权《生物药剂学与药品动力学》奥施康定®血药浓度平稳且无“峰谷”现象即释部分：首次使用使血药浓度快速提升；重复使用使血药浓度平稳且连续12小时缓释部分：维持12小时有效血药浓度，使血药浓度平稳，防止“峰谷”现象血药浓度模型曲线实际血药浓度曲线中毒浓度有效浓度血药浓度小时阿片类药物用药指导第30页为何不推荐长久使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选取控缓释阿片药品来控制慢性疼痛缓释药品治疗癌痛比即释药品服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改进更显著即释吗啡仅用于初始24小时滴定和暴发痛治疗，依据“3-3标准”，应降低暴发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角阿片类药物用药指导第31页

贴剂(芬太尼)不宜首选影响原因较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发烧、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)迟缓起效不易调整剂量芬太尼贴剂欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标识时间阿片类药物用药指导第32页芬太尼贴剂只能用于"阿片类药品耐受"情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当阿片类药品，最少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2SeptemberfromMHRAandCHM芬太尼贴剂定位阿片类药物用药指导第33页合理考虑阿片类药品综合治疗阿片类药品作为主要用药，联合非阿片类止痛药及辅助用药，可取得更加好止痛疗效，而且降低治疗不良反应疼痛程度是选择阿片类药品治疗主要依据轻度疼痛初始治疗时用第一阶梯药品中至重度癌痛则需阿片类药品治疗对已经过镇痛治疗轻度疼痛患者和有第一阶梯药品使用禁忌证轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药品镇痛阿片类药物用药指导第34页NCCN：不一样癌痛处理办法

与炎症相关疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素

不伴有肿瘤急症骨痛

神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素

预期反抗肿瘤治疗可能有效疼痛病变试用放疗、激素或化疗

神经病理性疼痛阿片类药品无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和 局部药品合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求援于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛含有独特镇痛作用阿片类药物用药指导第35页疼痛类型与治疗选择骨疼痛：非甾体类+双磷酸盐内脏痛：阿片类（羟考酮）+非甾体类+消化科用药神经痛：阿片类+辅助镇痛药（加巴喷丁）+非甾体类补充类：曲马多、布桂嗪、糖皮质激素、苯二氮卓类、NMDA受体

拮抗剂、有创及非药品治疗复合痛：综合治疗关键：疼痛评定，强阿片类药品在癌痛治疗中有着举足轻重

地位阿片类药物用药指导第36页1三阶梯用药-NSAIDs2三阶梯用药-阿片类药品主要内容3阿片类药品不良反应及处理阿片类药物用药指导第37页阿片类镇痛药不良反应便秘（发生率90％）恶心呕吐（发生率30％）眩晕（发生率6％）尿潴留（发生率5％）皮肤搔痒（发生率1％）嗜睡及过分镇静（少见）躯体和精神依赖（少见）阿片过量和中毒（少见）精神错乱及中枢神经毒性反应（罕见）短时间耐受：镇静、意识含糊、嗜睡、恶心、呕吐、搔痒、呼吸抑制、尿潴留（几天或1-2周能够消失）中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓（数月至一年）长时间耐受：便秘。阿片类药物用药指导第38页不良反应治疗标准及步骤降低药品剂量中重度不良反应，可降低25%-50%，并及时对症处理改变给药路径口服、经皮给药→直肠、舌下→肌注、皮下药品相互转换

20%患者经两至三次药品转换才可到达满意效果不良反应处理

首先强调预防除便秘外，其它不良反应普通七天内可自行缓解或耐受对症处理是当前临床最简单，最有效方法阿片类药物用药指导第39页便秘-止痛药品使用“瓶颈”癌症患者便秘原因肿瘤本身原因（直接、间接）年大致衰，胃肠功效下降进食量少，粗纤维少，活动少恶心呕吐发生机会多化疗药品，尤其是神经毒性药品（长春碱类、阿糖胞苷，希罗达，紫杉醇类）止吐药，5-HT3类阿片类止痛药基础病：糖尿病，甲状腺机能减退等便秘诊疗标准包含：1、正常饮食下排便次数<3次/周2、或排便间隔时间>3天3、粪便干结4、排便困难甚至造成腹胀、腹痛等症状阿片类药物用药指导第40页对症处理：便秘预防：多食含纤维素和润肠食物。

用药同时给予缓泻药：大黄，番泻叶3-6g/次。三天内未排便就必须给予主动治疗。治疗：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid润滑性通便剂：液体石蜡10-20mlbid渗透性通便剂：硫酸镁30-60mlqd必要时灌肠。必要时换药。阿片类药物用药指导第41页便秘治疗药品轻泻剂刺激性泻药（大肠性轻泻剂）

酚酞、大黄、番泻叶、比沙可啶渗透性泻药（小肠性轻泻剂）乳果糖、聚乙二醇粪便软化剂

蜂蜜、麻仁润肠丸润滑性泻药容积性泻药促动力药微生物制剂丽珠肠乐其它钙通道阻滞剂前列腺素药品阿片受体拮抗剂中药

1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘药品治疗[J]，中国医院用药评价与分析，,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘治疗现实状况[J]，国外医学·老年医学分册，,3,26:85-88阿片类药物用药指导第42页阿片类药品造成恶心、呕吐选择抗呕吐药品及给药时间假如一类药品无效就应换用另一类药品。5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防最有效且副作用小药品临床标准剂量甲氧氯普胺防治阿片造成恶心呕吐有一定作用。临床治疗有效金标准是到达24小时有效和完全无恶心呕吐，不需要暂时使用解救药品，临床研究必须考虑到空白对照也有一定防治作用。阿片类药物用药指导第43页

对症处理2：恶心呕吐预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。治疗：轻度：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid。中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安10-20mgimbid。重度：5-羟色胺受体拮抗剂：格拉司琼3mgivq.d-b.i.d。必要时换药。没有一个药品或技术对全部病人都有100％效果可有各种治疗方法供选择并因人而异一些非药品方法也在研究中，如针灸，指压，经皮痛点电针刺激，生姜阿片类药物用药指导第44页对症处理3：眩晕预防：首次用药从低剂量起用。防止浓烈、辛辣、异味饮食。治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mgtid。或配合抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid。必要时换药。阿片类药物用药指导第45页对症处理4：尿潴留发生率低于5%可增加尿潴留发生原因：

合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症在腰麻术后，应用阿片类药品，尿潴留危险增至30%预防：小剂量起始，用药早期二十四小时内定时排尿，防止膀胱过分充盈定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿。一次性导尿：后嘱定时排尿。阿片类药物用药指导第46页对症处理5：皮肤搔痒

预防：防止辛辣食物，选择质软内衣，不用强碱肥皂洗澡。治疗：属于1型变态反应，能够使用抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid或异丙嗪12.5-25mgtid。激素剂：地塞米松0.75-1.5mgtid。必要时换药。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.陈淑琼等。湖北民族学院学报医学版,,22(1):14.王新本等，中国疼痛医学杂志,1997,3(4):2185.殷训民等，人民军医，,47(2):89阿片类药物用药指导第47页对症处理6：过分镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长久疼痛造成失眠，疼痛理想控制后表现若症状连续加重，警觉药品过量预防：首次用量不宜过高，减低用药剂量，给予绿茶或咖啡口服。治疗：降低阿片类药用药剂量，或减低分次剂量