药品不良反应课件

第八章药物不良反应分析与判断第一节药品不良反应概念、分类及影响因素一、药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）的定义《药品不良反应监测管理办法》规定药品不良反应的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的有害反应。不良事件（AdverseEvent，AE）指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事件不一定与药物有因果关系。药源性疾病（Druginduceddisease）是指因药物不良反应致使机体器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。（二）毒性反应（Toxiceffect）：是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。与下列因素有关：个体差异病理状态遗传多态性合用药物急性毒性（acutetoxicity）硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生药物引起的肝、肾功能损害（三）继发反应（secondaryeffect）：继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的真菌感染（四）后效应（Aftereffect）：指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉”。（五）变态反应（Allergicreaction）机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应。药物变态反应的共同特点：①有的病人血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性反应；②药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹，一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反应；③反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量（如皮试）都可发生；④病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史；⑤过敏体质者较易发生。（六）特异质反应（idosyncraticreaction）由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，故又称为特异性遗传性素质反应例如：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶血反应。（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，（九）致畸作用（teratogenesis）：指药物影响胚胎发育而形成畸胎畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关(十)其他:首剂效应、停药反跳等

三、ADR分型：目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学研究。A型(量变型异常)：由正常药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B型(质变型异常)：与正常药理作用完全无关的异常反应特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等C型：长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。（二）机体因素：1．种族：遗传多态现象（geneticpolymorphism）氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性2．性别：部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男:女（3:2）；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男:女（1:3）3.年龄：小儿：老年人：4．个体差异：药效学：药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，因此，就出现“酒量”的不同。5．病理状态：药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性，如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品药动学:（1）胃肠道疾病:影响药物的吸收；（2）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢和排泄；（3）肝脏损害:可影响药物的活化或代谢消除；（4）肾功能损害:肾功能不全时，有些药物排泄明显减慢、半衰期延长抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图QT间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。2．误用、滥用。(不属不良反应范围)3．给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属不良反应范围）。第二节药品不良反应的推断方法药品不良反应个案的确定主要从临床观察获得的资料进行分析罕见药品不良反应的整体评价采用流行病学分析方法研究。一、临床观察、判断(一)国家药品不良反应监测中心推荐方法：

肯定很可能可能可疑不可能与用药有合理的时间顺序++++-已知的药物反应类型+++--停药后反应减轻或消失++±±-再次给药后反应反复出现+？？？-无法用疾病、合用药等解释++-±-说明：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明；肯定+很可能+可能=不良反应二、相关分析反应停销量与海豚畸形的关系国家销量（Kg）畸形例数西德300995000英国5769349比利时25826奥地利2078荷兰14025挪威6011葡萄牙372相关分析结果显示两者之间存在相关关系，相关系数达0.99。三、Poisson分布当不良反应发生率很低，接近于0时，比如<0.01的情况，可用Poisson分布来解决。例1：有一新疫苗用于某年龄组的学生，80人注射后有两个学生出现某种反应，据以往调查显示，这种反应平时在该年龄组1000人中只有1人发生。问该疫苗是否提高了这种反应的发生率？1.H0:注射该疫苗后反应的发生率>1/1000；H1:>1/1000；按以上检验假设，80人注射疫苗后发生该反应的均数：μ=n=801/1000=0.082.按Poisson分析公式3.计算P值：发生2例或更多例数的概率之和为P=(≥2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.判断结果：80例中发生≥2例的概率P(≥2)<0.01,拒绝H0,接受H1,认为注射该疫苗后某反应率高于一般情况。病例对照研究具有如下优点：所需病例较前瞻性研究少；短时间内可得出结果；少涉及伦理方面的问题：节省人力、物力等。其设计模式为：不良事件→服用某药a，无b无不良事件→服用某药c，无dOR简化式：ad/bcOR>1，危险因素；OR<1，保护因素例2，1970年Herbert医生发现，1966-1969年的4年间该地就有8例15-22岁的女青年患阴道腺癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌占女性生殖系统癌的2%，而腺癌又仅占其中5%-10%，发生年龄多在50岁以上，常见为鳞状上皮细胞癌。Herbert医生从这些阴道腺癌突然呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，于是对病因提出下列4种假说:是否由局部刺激引起癌变？是否与服用避孕药有关？是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有关？是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性、孕期情况、分娩情况等因素）有关？反应停与海豚式畸胎的队列研究结果胎儿数畸胎数畸胎率反应停组241042.00%