骨质疏松症的临床治疗

骨质疏松症的临床治疗1第1页，共68页，2023年，2月20日，星期二2Version10.0学习要点了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物第2页，共68页，2023年，2月20日，星期二3Version10.0学习要点了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物第3页，共68页，2023年，2月20日，星期二4Version10.0诊断药物临床工作建议4骨质疏松症的相关进展C第4页，共68页，2023年，2月20日，星期二5Version10.05骨质疏松症的相关进展:诊断普通X线平片1963:SPA–前臂1983:DPA–第一台中轴骨密度测量仪1987:DXA–目前的诊断“金标准”1995-2000:美国DXA检测中心从750个增加到10,000个C第5页，共68页，2023年，2月20日，星期二6Version10.0骨质疏松症的相关进展–药物

FDA批准的药物1984:雌激素1986:降钙素(皮下）1995:双膦酸盐,鼻喷降钙素1999:雷诺昔芬2000:利噻膦酸盐2002:特立帕泰(PTHteriparatide）2005:依班膦酸盐(IV2006)2007:唑来膦酸

2010：德诺萨博（Denosumab）6USA第6页，共68页，2023年，2月20日，星期二7Version10.0骨质疏松症的相关进展–药物

(中国？？？）1984:雌激素1986:降钙素1995:双膦酸盐,鼻喷降钙素1999:雷诺昔芬2000:利噻膦酸盐2002:PTH(teriparatide）2005:依班膦酸盐(IV2006)2007:唑来膦酸IV7USA第7页，共68页，2023年，2月20日，星期二8Version10.0骨质疏松症的相关进展–临床工作建议1994:WHO技术报告–T值1997:BMMA(DXA获得医疗报销98年7月生效)1998:NOF指南2002:USPSTF(美国预防服务行动委员会）:筛查建议2004:外科医生报告（SurgeonGeneral’sReport）2005:HEDISmeasure–髋部骨折后的治疗2008:FRAX–10年骨折风险评价更新了NOF指南

8USA第8页，共68页，2023年，2月20日，星期二9Version10.0尽管骨质疏松症的诊断和治疗有了很大发展，但是很多骨质疏松症患者并

没有得到诊断和治疗：

甚至已经发生了骨折的患者9第9页，共68页，2023年，2月20日，星期二10Version10.0文献回顾:脆性骨折后的骨质疏松症治疗37篇文章1/94-1/03治疗

钙剂

8-62%(平均18%)HRT0.5-55%(平均10%)SERM<4%双膦酸盐0.5-38%(6个研究>10%)Elliot-GibsonOsteoporosInt2004;15:767-77810第10页，共68页，2023年，2月20日，星期二11Version10.0学习要点了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足

骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物第11页，共68页，2023年，2月20日，星期二12Version10.0骨质疏松症的治疗目标降低骨折风险稳定或增加骨量维持或改善骨质量预防跌倒骨折处理缓解疼痛稳定骨折，解剖复位处理并发症最大程度恢复肢体功能心理支持第12页，共68页，2023年，2月20日，星期二13Version10.0非药物与药物治疗非药物治疗钙维生素D锻炼预防摔倒髋部护垫椎体加固药物治疗批准的药物联合治疗其它药物治疗指南第13页，共68页，2023年，2月20日，星期二14Version10.0非药物治疗

NOF建议摄入充足的钙剂和维生素D钙：最少1200mg/天维生素D：最少800-1000IU/天有规律的负重和肌肉强度锻炼不吸烟，不酗酒预防摔倒NationalOsteoporosisFoundation.2008.第14页，共68页，2023年，2月20日，星期二15Version10.015钙补充可以减少骨丢失并降低骨折风险

AMeta-Analysis

钙或钙加维生素DBMD:降低骨丢失率23个临床试验(n=41,419)髋部:减少骨丢失0.54%(0.35-0.73%,p<0.0001)椎体:减少骨丢失1.19%(0.76-1.61%,p<0.0001)骨折:降低骨折风险17个临床试验(n=52,625)RR0.88(CI0.83-0.95,p=0.0004)钙补充在1200毫克以上并维生素D800国际单位以上人群疗效最好TangBMetalLancet.2007;370(9588):657第15页，共68页，2023年，2月20日，星期二16Version10.016WHI:钙/维生素D36,282名50-70岁的女性

平均随访7年1000mg钙+400IU维生素D3

与安慰剂组安慰机组自行补充最高1000mg的钙和维生素D600IU每天50%以上的人正在服用激素治疗,有些人在服用双膦酸盐或降钙素

骨密度检测服用钙加D组的髋部BMD高出1.06%(p<0.01)JacksonRDetalNEnglJMed.2006;354(7):669第16页，共68页，2023年，2月20日，星期二17Version10.017WHI报告：

骨折风险取决钙和维生素D的服用情况意向治疗分析

髋部骨折HR0.88(CI0.72-1.08)椎体骨折HR0.90(CI0.74-1.10)全身骨折HR0.96(CI0.91-1.02)肾结石增加HR1.17(1.02-1.34)女性的服用顺应性好(>80%的能坚持服Ca/VitD)髋部骨折HR0.71(CI0.52-0.97)JacksonRDetalNEnglJMed.2006;354(7):669第17页，共68页，2023年，2月20日，星期二18Version10.0钙会增加血管疾病的风险吗?

钙补充与心血管意外事件荟萃分析报告钙补充会增加心梗和心血管事件的风险

(Bolland,et.al,BMJ2010)WHI的再分析数据中的16,718名妇女(46%)在WHI发现临床心梗和心血管事件复发时，并没有服用钙HR1.16(CI1.01-1.34)p=0.04其他的8个分析数据和WHI数据28,072病人(8个临床试验和WHI亚组)钙组，钙加D组，与安慰剂组心血管事件(心梗或中风)HR=1.15(1.03-1.27)p=0.00918BollandMJetal.BMJ2011;342:d2040第18页，共68页，2023年，2月20日，星期二19Version10.02010钙补充的建议

IOM报告

RDA(mg)

上限(mg)9-18(男孩/女孩) 1300 3000女性

（19-50岁） 1000 2500孕妇

没有调整50岁以上女性 1200 2000男性19-50岁 1000 2500男性50-70岁 1000 2000男性70岁以上 1200 200019InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress第19页，共68页，2023年，2月20日，星期二20Version10.0钙：总结20临床证据显示补充钙可以减少骨丢失，降低骨折风险有些研究显示补充钙可能增加心血管事件的风险对于是否如此，专家分歧很大钙是促进骨骼健康的最简单的第一步。但是过量可能会对健康有负面影响第20页，共68页，2023年，2月20日，星期二21Version10.021低维生素D状态很普遍日照时间少随着年龄的增加皮肤合成能力降低饮食摄入维生素D很少HolickMFNewEnglJMed.2007;357:266-281第21页，共68页，2023年，2月20日，星期二22Version10.0维生素D改善肌肉功能维生D缺乏是老年人普遍存在的情况，它会导致肌肉无力，行走不稳，甚至摔倒对这些人群使用维生素D治疗可以：增加肌肉强度增加行走的稳定性减少摔倒和髋部骨折JanssenHCJP,etal.AmJClinNutr.2002;75:611.(review)第22页，共68页，2023年，2月20日，星期二23Version10.02010IOM报告:关于维生素D通常每个人的总25-OHvitaminD水平在20ng/mL以上

但是20ng/mL是否能对骨折有好处，还没有定论在20-50ng/mL之间是安全的

RDA覆盖了97.5%的人群0-12月 400IU每日1-70岁 600IU每日70岁以上 800IU每日23InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress第23页，共68页，2023年，2月20日，星期二24Version10.0“…对大多数患者适当而安全的范围应该是75-125nmol/L（30-50ng/ml)”“很多患者,每日服用维生素D1000-2000IU才能维持总25(OH)D水平在30ng/mL(75nmol/L)以上。”“迄今为止，应该有一个适合临床医生对任一个患者都适用的维生素D补充建议

。”/alert/alert11302010.phpAACE对IOM报告

的反应第24页，共68页，2023年，2月20日，星期二25Version10.0专家对现有数据的综述得出不同的结论

每日补充维生素D的建议600-800IU600-800IU1,500-2,000IU800-1000IU第25页，共68页，2023年，2月20日，星期二26Version10.0锻炼可以稳定或增加绝经后妇女的BMD18个临床研究的系统性回顾有氧负重抗力锻炼可以有效增加脊椎BMD行走改善髋部BMD上述研究结果仅供参考BonaiutiD,etal.TheCochraneLibrary.2003;(3):AB000333.第26页，共68页，2023年，2月20日，星期二27Version10.0锻炼可以降低髋部骨折风险020406080100120140<33-8.99-14.915-23.9>23.9活动,小时/周髋部骨折率/100，000妇女每年FeskanichD,etal.JAMA.2002;288:2300.一项护理研究中对61,200绝经后妇女进行每两年一次问卷的11年研究每周每增加3小时活动，髋部骨折风险降低6%（P<0.001）第27页，共68页，2023年，2月20日，星期二28Version10.0预防摔倒纠正视力和听力受损合理用药浴室、卫生间使用扶手和防滑垫避免使用可以移动的地毯电线和电话线应在隐蔽处保持行走区域的无障碍卧室和浴室应用夜灯有台阶和楼梯处安装扶手必要时，使用行走帮助器锻炼能增加肌肉强度和平衡能力（太极）第28页，共68页，2023年，2月20日，星期二29Version10.0学习要点了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物第29页，共68页，2023年，2月20日，星期二30Version10.0FDA批准的药物药绝经后骨质疏松症糖皮质激素性骨质疏松症男性骨质疏松症预防治疗预防治疗雌激素降钙素阿仑膦酸钠利噻膦酸钠依班膦酸钠唑来膦酸雷诺昔芬Denosumab特立帕泰第30页，共68页，2023年，2月20日，星期二31Version10.0local第31页，共68页，2023年，2月20日，星期二32Version10.0雌激素分类：抗骨吸收，激素BMD：维持和增加绝经早期妇女的BMD骨转换标志物：下降骨折降低脊椎、髋部和非椎体骨折骨外作用缓解雌激素缺乏症状增加乳腺癌、深静脉血栓、冠心病、中风风险对于无保护的子宫其子宫内膜癌风险增加降低直肠癌风险第32页，共68页，2023年，2月20日，星期二33Version10.0FDA的建议批准雌激素用于预防绝经后骨质疏松症（PMO）“当有骨质疏松症的风险存在的绝经后妇女,在非雌激素治疗药物慎用时,可处方雌激素预防PMO。”PackageInsertPremarin第33页，共68页，2023年，2月20日，星期二34Version10.0ET/EPT增加绝经后妇女的BMD875名45-64岁的健康绝经妇女的雌激素/孕激素（PEPI）试验TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA.1996;276:1389.脊椎髋部第34页，共68页，2023年，2月20日，星期二35Version10.0WHI研究中，E+P预防骨折0.000.501.001.502.002.50脊椎髋前臂总体每年骨折病人的百分比（%）安慰剂E+PWritingGroupfortheWomen’sHealthInitiative.JAMA.2002;288:321.CauleyJA,etal.JAMA.2003;290:1729.35%33%29%24%95%置信限有显著差异总的来说，没有纯益处，即使对于骨折高危患者第35页，共68页，2023年，2月20日，星期二36Version10.0362010北美绝经学会指南某些雌激素批准由于预防绝经后骨质疏松症，但不是治疗下列网站可以发现用于预防骨质疏松症的药物/edumaterials/otcharts.pdf当下列情况时，可以长期处方雌激素用于没有绝经症状骨量减少的妇女，以预防进一步骨丢失，降低骨折风险:没有其他合适的药物,或者

没有显著的副反应,或者

当应用雌激素的好处大于风险时应该治疗多久，尚没有定论在绝经早期的疗效最好停药后，会出现显著的骨丢失USANAMSPositionStatement.Menopause.2010;17(2),242-255.第36页，共68页，2023年，2月20日，星期二37Version10.0雷诺昔酚（Raloxifene)分类：抗骨吸收，选择性雌激素受体调节剂(SERM)BMD：增加椎体和髋部BMD骨转换标志物：下降骨折：降低椎体骨折风险，对髋部和非椎体骨折风险的疗效尚未被证实

骨外作用：降低乳腺癌风险;不减少潮热、深静脉血栓（VTE）风险；小腿痉挛;不刺激子宫内膜第37页，共68页，2023年，2月20日，星期二38Version10.0雷诺昔酚增加BMD-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.5椎体股骨颈36个月时平均BMD变化（%）安慰剂Raloxifene60mg/dayEttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）P<0.001P<0.001第38页，共68页，2023年，2月20日，星期二39Version10.0雷诺昔酚降低椎体骨折风险EttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.7705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）02468101214161820无椎体骨折的患者有椎体骨折史的患者新发生椎体骨折的患者（%）安慰剂60mg/day50%30%

非椎体骨折无显著下降

C第39页，共68页，2023年，2月20日，星期二40Version10.0降钙素鼻喷剂分类：抗骨吸收，生物制剂BMD：轻度增加骨转换标志物：下降 骨折降低椎体骨折风险，对髋部和其它非脊椎骨折的疗效未被证实骨外作用止痛偶有鼻腔刺激、罕见鼻出血尚无已知的药物相互作用第40页，共68页，2023年，2月20日，星期二41Version10.0鼻喷降钙素和最小BMD变化

PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折1255名年龄68岁的存在1-5次椎体骨折的5年研究ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.治疗组与安慰剂相比脊椎BMD无显著差异第41页，共68页，2023年，2月20日，星期二42Version10.0鼻喷降钙素降低椎体骨折风险

PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折1255位妇女平均年龄68岁1-5次脊椎骨折5年研究ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.非椎体和髋部骨折无显著下降36%P<0.05第42页，共68页，2023年，2月20日，星期二43Version10.0双膦酸盐：

阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、依班膦酸钠、唑来膦酸分类：抗骨吸收BMD:增加各部位的BMD骨转换标志物：下降骨折：降低骨折风险骨外作用需特定剂量不同间歇用药方法偶有GI刺激少见：肌肉骨骼疼痛极罕见:低钙血症、下颌骨坏死、不典型股骨骨折第43页，共68页，2023年，2月20日，星期二44Version10.0阿仑膦酸钠增加BMD-20246810脊椎股骨颈全身36个月对BMD平均变化率%安慰剂10mg/dayLibermanUA,etal.

NEnglJMed.1995;333:1437.平均年龄64岁的994名绝经后骨质疏松妇女（T≤-2.5）的3年随机研究P<0.001forallcomparisons第44页，共68页，2023年，2月20日，星期二45Version10.0阿仑膦酸钠降低椎体、髋部和非椎体骨折BlackDM,etal.JClinEndocrinolMetab.2000;85:4118.对FIT-Ⅰ和FIT-Ⅱ的3658名绝经后骨质疏松妇女的3-4年的数据进行了Posthoc分析（VF或FN≤-2.5的发病率使用NHANESⅢ参考数据库）RR=0.52P<0.001RR=0.47P=0.005RR=0.73P<0.001第45页，共68页，2023年，2月20日，星期二46Version10.0利噻膦酸盐增加BMD-2.0-1.00.01.02.03.04.05.06.07.08.0脊椎股骨颈脊椎股骨颈36个月平均BMD变化.安慰剂5mg/dayVERT-NA：2458名至少有2处VFS或1个VF是T值小于-2.0的妇女的3年随机研究VERT-MN：1226名至少有2VFS的妇女的3年随机临床研究HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.ReginsterJ-Y,etal.OsteoporosInt.2000;11:83.VERT-NAVERT-MNRCT=随机临床研究第46页，共68页，2023年，2月20日，星期二47Version10.0利噻膦酸盐降低椎体、非椎体和髋部骨折HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.RR=0.59RR=0.60VERT-NA:3年随机研究2458名至少有2个VFS或1个VFS是T值小于-2.0的妇女McClungMR,etal.

NEnglJMed.2001;344:333.HIP:3年随机研究9331名患绝经后骨质疏松症或髋部骨折危险因素的老年妇女RR=0.70第47页，共68页，2023年，2月20日，星期二48Version10.0依班膦酸盐增加BMD-1.00.01.02.03.04.05.06.07.0脊椎股骨颈36个月时BMD的变化百分比安慰剂伊班膦酸钠2.5mg/d年龄55-80岁2946名绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究

P<0.001P<0.001ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-1249第48页，共68页，2023年，2月20日，星期二49Version10.0依班膦酸盐降低椎体骨折ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-12492946名55-80岁绝经后骨质疏松症妇女的3年随机临床研究02468101214161820新脊椎骨折发生的

%安慰剂2.5mg/day62%对于非椎体骨折无显著降低第49页，共68页，2023年，2月20日，星期二50Version10.050唑来膦酸增加BMDP<0.001P<0.0017765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究

BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.-2-1012345678椎体股骨颈Mean%ChangeinBMDat36Mo.安慰剂唑来膦酸第50页，共68页，2023年，2月20日，星期二51Version10.051唑来膦酸降低脊椎、髋部

和非椎体骨折BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.RR=0.30P<0.001RR=0.59P=0.002RR=0.75P<0.001骨折相对风险唑来膦酸钠vs.安慰剂7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究第51页，共68页，2023年，2月20日，星期二52Version10.0下颌骨坏死(ONJ)放射治疗后，颌面部骨骼暴露8周以上者可能与疼痛、水肿和感染有关大部分病例是患有癌症的患者静脉使用高剂量的双膦酸盐，而且同时使用糖皮质激素或接受化疗口服BP的患者的风险是1:10,000到1:100,000人年与BP使用的关系尚不清楚在进行有创牙科治疗前停止使用BP是否有益还不清楚,但是有理由认为在接受择期治疗时，可以停药等待一段时间后手术可能有好处。52KhoslaSetal.JBoneMinerRes.2007;22:1479

第52页，共68页，2023年，2月20日，星期二53Version10.0AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD非典型股骨骨折主要特点(诊断必须具备的)部位:小转子远端到髁上近段发生骨折无创或极小外力下发生的骨折横行骨折或微斜向骨折

完全:贯穿通过双侧的皮质骨

不完全:仅单侧皮质骨ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294第53页，共68页，2023年，2月20日，星期二54Version10.0AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD非典型股骨骨折次要特征(不是诊断必须的)局部侧皮质骨骨膜反应(骨折或骨裂)骨gou端皮质骨增厚躯体症状:腹股沟或大腿钝痛可能双侧

延迟愈合并发症:类风湿性关节炎,低磷血症,维生素D缺乏药物使用:双膦酸盐,糖皮质激素,PPIs…ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294第54页，共68页，2023年，2月20日，星期二55Version10.0非典型髋部骨折病例(n=716)与对照组(n=3580)0到5年的治疗 NS长期治疗(5年以上) 2.74(1.25-6.02)典型髋部骨折病例(n=9723)与对照组(n=48564)居中(3-5年) 0.86(0.73-1.00)长期(5年以上) 0.76(0.63-0.93)Park-WyllieLYetalJAMA2011;305:783-789服用双膦酸盐5年以上非典型股骨骨折风险增加

AdjustedORand95%CI第55页，共68页，2023年，2月20日，星期二56Version10.0关于双膦酸盐的风险BPs降低~50%的骨质疏松症相关的髋部、椎体和非椎体骨折

服用BP时发生的非典型转子下骨折的风险

0.2-5/10,000人年（接受BP治疗的患者1,2）BP使用时间与风险

第二年:~1:50,000,第6-8年:~1:450-13001,2BP导致的非典型转子下骨折：BP预防的髋部骨折比1:153to1:1004SchilcherJNEJM2011;364:1728-372.DellR,JBMR2010;25(Supp1);/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c03.RizzoliR,OsteoporosInt2011;22:373-90,4.Wang,JBoneMinerRes2011;26:553-60第56页，共68页，2023年，2月20日，星期二57Version10.057Denosumab（德诺萨博)分类:抗骨吸收,全人克隆抗体机理:结合并抑制RANKLBMD:椎体和髋部骨密度增加骨转换标志物:下降骨折:降低椎体、髋部和非椎体骨折骨外相关问题每6个月皮下注射低钙血症、注射部位感染,下颌骨坏死第57页，共68页，2023年，2月20日，星期二58Version10.058Denosumab增加骨密度(BMD)

3-年RCT7808绝经后60-90岁患骨质疏松症妇女(T值-2.5)

23%患有椎体骨折(不包括严重骨折病例)58CummingsNEnglJMed2009;361[8]:756-765P<0.001P<0.001P<0.001%骨密度变化第58页，共68页，2023年，2月20日，星期二59Version10.059

Denosumab降低骨折发生593-年RCT7808名60-90岁患骨质疏松症的绝经后妇女(T值-2.5)23%有椎体骨折(除外严重骨折病例)

CummingsNEnglJMed2009;361[8]:756-76536个月骨折发生率%第59页，共68页，2023年，2月20日，星期二60Version10.0特立帕泰:rhPTH(1-34)分类：促进骨形成，激素BMD：增加椎体和髋部BMD骨转换标志物：增加骨折降低椎体和非椎体骨折，尚无降低髋部骨折的证据骨外问题：动物实验大鼠有骨肉瘤发生，需每日皮下注射，需冷藏、高钙血症、小腿痉挛、头晕、昂贵，治疗年限两年。

C第60页，共68页，2023年，2月20日，星期二61Version10.0特立帕泰：增加BMD-4.0-2.00.02.04.06.08.010.012.0椎体全髋桡骨近端桡骨干BMD变化率（%）安慰剂PTH20mcgNeerRM,etal.NEnglJMed.2001;344:1434.1637名绝经后骨质疏松症