生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施

生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施第1页/共29页2速释和常释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计缓释释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计第2页/共29页3可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。

在试验药物的半衰期过长时，应该进行平

行试验设计。生物等效性临床试验的设计第3页/共29页4受试者的数目 FSDA指导原则：18-24例

根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计第4页/共29页5

交叉试验设计时的把握度曲线第5页/共29页6第6页/共29页7

平行试验设计时的把握度曲线第7页/共29页8第8页/共29页9第9页/共29页10如果试验药物是前药怎么办？

原则上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。生物等效性临床试验的设计第10页/共29页11如何确定标准参比药物？

原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。 国内没有国外市场上公认的主导产品作 为标准参比药物时怎么办？ 生物等效性临床试验的设计第11页/共29页12入选标准： 男性健康受试者，18－40周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在 正常范围（19－25）内。 签署知情同意书.生物等效性临床试验的设计第12页/共29页13

剔除标准：

通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。

临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。

经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。

正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。

在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。

喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。

有证据表明其为药物滥用者。

在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。

血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。

研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验的设计第13页/共29页14为什么受试者尽量选择男性？

消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。 生物等效性临床试验的设计第14页/共29页15为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组受试者？ 取决于试验药物的半衰期，即试验周期 的长短。 生物等效性临床试验的设计第15页/共29页16药代动力学试验的类别 药代动力学试验的归类：I期临床试验 有些II期临床试验和改变给药途径的新 药需要做药代动力学试验 桥接试验第16页/共29页17线性药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计药代动力学临床试验的设计第17页/共29页18稳态药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计药代动力学临床试验的设计第18页/共29页19药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计第19页/共29页20药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学第20页/共29页21药代动力学临床试验的设计进行PK/PDLink研究的先决条件 考虑法规是否有要求 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件第21页/共29页22受试者的数目 FSDA指导原则：至少8例

不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计第22页/共29页23受试者的性别 FSDA指导原则：男女各半

线性药代动力学研究中尽量使用男性药代动力学临床试验的设计第23页/共29页24受试者的入选剔除标准 根据FSDA指导原则

因试验方案而异，例如Sildenafil

和FN-126药代动力学临床试验的设计第24页/共29页25取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） FSDA指导原则：至少9个点

避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计第25页/共29页26拉丁方设计存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。第26页/共29页27双拉丁方设计仍然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。第27页/共29页28试验设计随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给药的平行试验设计受试者：