生物医用高分子材料专家讲座

生物医用高分子材料

高分子六班刘一凡李苏王彦金吕明哲代楚盈生物医用高分子材料第1页1.生物医用材料发展概况公元前5000年，20世纪30年代,50年代，60至80年代,人工牙齿少数医用材料，有机玻璃硝酸纤维素透析膜用于血液透析，有机硅聚合物被广泛应用。生物医用材料生物相容性研究90年代，组织工程材料出现标志着医学将走出组织器官移植范围，步入制造组织和器官新时代纳米粒子药品，纳米微囊药品提出20世纪90至21世纪初

生物医用高分子材料第2页人工替换或修复用高分子材料(狭义)药用高分子2.生物医用高分子材料分类

高分子医疗器材和制品功效修复材料人工器官材料医药包装用高分子材料高分子薄膜包衣和控释膜材料高分子药品载体材料药理活性高分子药品组织工程材料医用黏合和缝合高分子材料生物医用高分子材料第3页3.医用材料基本要求

人体环境对高分子材料作用，主要有以下几个形式：

1)体液引发聚合物降解、交联和相改变；

2)体内自由基引发高分子材料氧化降解反应；

3)生物酶引发聚合物分解反应；

4)在体液作用下，高分子材料中添加剂溶出，引发性质改变；

5)血液、体液中类脂质、类固醇及脂肪等物质渗透高分子材料，使

材料增塑，强度下降。生物医用高分子材料第4页基本要求(1)在化学上是隋性，不会因与体液接触而发生反应。(2)对人体组织不会引发炎症或异物反应(3)不会致癌(4)县有良好血液相容性，不会在材料表面凝血(5)长久植入体内，不会减小机械强度(6)能经受必要清洁消毒办法而不产生变性。(7)易于加工成需要复杂形状生物医用高分子材料第5页医用材料体外使用医用材料体内使用医用材料普通只同皮肤接触，要求无毒、无刺激，不会引发皮肤过敏、癌变等，另外，在日光、化学试剂消毒过程中不会变质。会与体内组织、细胞、血液和体液等长久接触，除了要满足以上条件，还要具备组织相容性、耐生物降解性和血液适应性组织相容性机体与外来物相容程度，要求材料不会被生物体排异；体内组织不会受材料影响而发生变。化学惰性高分子材料如聚四氟乙烯、聚硅酮等；类似氨基酸高分子如聚乳酸、聚羟基乙酸等生物医用高分子材料第6页1）高分子材料植入对组织反应影响a材料中渗出化学成份对生物反应影响

添加剂、杂质、单体、低聚物以及降解产物等，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在残余单体有较强毒性，硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等毒性渗出物较少。b高分子生物降解对生物反应影响c材料物理形状等原因对组织反应影响2）高分子材料在体内表面钙化3）高分子材料致癌性

材料大小、形状、孔度、表面平滑等原因，普通来说，植入物体积越大、表描越平滑，造成组织反应越严重；当植入材料是大致积薄片时，轻易出现肿瘤，比薄片上穿孔要高出一倍，而海绵状、纤维状和粉末状，几乎不产生肿瘤。

出现钙化合物表面沉积现象，是造成高分子材料失效原因之一。普通被植个体越年轻，越轻易发生钙化；多孔材料比无孔材料钙化严重。

固体致癌性（异物致癌性），只要植入材料是固体材料而且面积大于1cm2，不论材料种类、形状以及本身性质，

都有致癌可能性。生物医用高分子材料第7页血液适应性凝血问题往往是高分子植入失败关键原因，也是医用高分子材料首要处理问题。当材料表面同血液接触后，不会造成血液结构和成份改变，产生溶血和凝血现象。可能发生血栓原因：1.血管壁特征和状态发生改变；2.血液性质发生改变；3.血液流动状态发生改变。血栓形成预防血小板粘附：与表面能相关；与材料含水率相关；与材料表面疏水亲水平衡相关；与材料表面电荷相关；与材料光滑程度相关。生物医用高分子材料第8页人工替换或修复用高分子材料生物医用高分子材料第9页人工心脏生物医用高分子材料第10页建立前景心脏病、癌症和脑血管病已成为威胁人类生命三大疾病,而心脏病居首位,世界每年有数百万人死于心脏病。对严重心脏病治疗,一是移植他人心脏,二是移植人工心脏,他人心脏起源困难,成功可能也较小,人们寄希望于人工心脏。生物医用高分子材料第11页1.人工心脏研究历史1953年Gibbons将体外循环应用于临床，心脏机利用滚筒泵挤压泵将血泵出，如同自然搏血功效进行体外循环。而人工心脏血泵恰是受此启发而开始研究。1957年美国Kolff和Akutsn将聚乙烯基盐制成人工心脏植入人体内生存了半个小时，以此为开端展开了世界性人工心脏研究。1985年日本及前联邦德国均设置了专门研究中心1964年Kolff利用人工心脏使小牛生存二十四小时。生物医用高分子材料第12页1.人工心脏研究历史1966年DcBakey将人工心脏用于瓣膜置换病例，辅助数小时。1968年开始临床研究，1969年动物试验生存几率为40天。同年Cooley进行了第一个临床病例植入一时性完全人工心脏，后因合并症死亡。1973年后，动物试验成活率快速上升。1982年，美国盐湖城犹他大学医学中心人工心脏研究小组为患者植入完全人工心脏使其存活112天。7月世界首个完整人工心脏AbioCor移植成功（由钛合金和Angioflex聚醚型聚氨酯塑料制造）生物医用高分子材料第13页人工心脏材料高分子材料一直是人工循环主要应用材料。针对人工心脏特点聚酯类有很好应用前景，比如最近研究较多聚乌拉坦（聚氨基甲酸乙酯）就含有耐用、弹性好、抗老化、次序性好、组织相容性好特点。人工合金对人工心脏也作出了较大贡献，如镍钛合金曾经作为人工心脏瓣膜、心室，其坚固性、轻质、表面光滑性非常适于人工心脏。最近有些人做成镍钛锆合金，其优越性能更为突出。金属材料中，钛合金材料生物相容性很好。聚氨基甲酸乙酯（乌拉坦）生物医用高分子材料第14页现阶段人工心脏问题人工心脏是由微机电动机带动机械泵。人工心脏泵体材料选择是关键，硅橡胶轻易老化，其它如聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃等高分子材料易造成凝血现象。生物医用高分子材料第15页人工心脏要求增加材料表面光洁度，减小血小板等血液成份在表面凝聚，预防血栓生成。使材料表面带有负电荷，经过静电排斥作用预防带负电荷血小板凝集。适当提升高分子材料亲水性，以提升材料血液相容性经过化学反应，在材料中引入含有抗凝血效果肝素结构。制备微相分离结构高分子材料。（聚醚型聚氨酯）？？？？？生物医用高分子材料第16页微相分离材料就是相分离尺寸在微米数量级以下。生物膜就是微相分离材料，主要成份是一个磷脂，由亲水和疏水两部分组成，亲水在表面，疏水朝向膜，蛋白质镶嵌在中间。这种生物膜血液相容性很好。特点是分子结构部是由软链段和硬链段两部分组成，在分子间有较强氢键和范德华力。聚醚软段聚集形成连续相，而由聚氨酯组成硬链段聚集而成分散相微区，分散在连续相中。生物医用高分子材料第17页多相材料抗凝血机理：覆盖控制模型血浆蛋白质吸附为材料表面微相结构所控制，亲/疏水性不一样蛋白质被选择性地吸附在不一样微区。这种特定蛋白吸附层结构不会激活血小板表面糖蛋白，血小板异体识别功效就表达不出来，从而不会发生凝血。6.聚离子络合物(PolyionComplex)是另一类含有抗血栓性高分子材料。它们是由带有相反电荷两种水溶性聚电解质制成。比如美国Amicon企业研制离子型水凝胶Ioplex101是由聚乙烯基苄基三甲基铵氯化物与聚苯乙烯磺酸钠，经过离子键结合得到。这种聚合物水凝胶含水量与正常血管相同，并可调节两种聚电解质百分比，制得中性、正离子型或负离子型产品。其中负离子型材料能够排斥带负电荷血小板，有利于抗凝血。生物医用高分子材料第18页人工肾生物医用高分子材料第19页2.人工肾（血液渗析器）血流透析液肾主要功效是过滤和排泄血液中代谢产物和有毒物质，调整体内水分和电解质平衡。所谓人工肾主要就是经过体外渗析方法治疗。渗析是一个用浓度差为动力进行分离膜过程。血液渗析要求，只能让血液中分子量为500-50000之间尿毒素透过，但不会让分子量更大血液成份流失。血液渗析膜高分子材料主要有铜氨纤维素（87%）、醋酸纤维素、聚砜和聚丙烯腈等。铜氨纤维素用量最大，性能也最好。人工肾中空纤维渗析膜间空隙较小，表面积大，在进行血液体外流转时，血球损伤较严重。两次治疗必须间隔最少一周。生物医用高分子材料第20页生物医用高分子材料第21页肺及人工肺功效肺在人体内担负着为血液提供氧气并排出血液中二氧化碳作用，确保人体氧分充分。气体交换是在肺泡与其周围毛细血管网之间进行，在肺泡中气体内氧气压高于毛细血液中氧分压，二氧化碳分压值恰恰相反。所以，在肺泡与毛细血管之间氧气和二氧化碳得以借助弥散作用而实现充分交换。所以，人工肺要实现肺功效必须起到以下作用：一、气体交换作用，经过氧气与血液接触实现气体弥散而溶解于血液中，并将血液中二氧化碳交换出来；二、气体交换目标在于增加血液中溶解氧（细胞含氧）浓度而不是气态氧（气泡），所以人工肺还应具备过滤作用，以将血液中气泡滤去。生物医用高分子材料第22页人工肺

膜式人工肺（artificiallung）已广泛应用于心血手术体外循环，欧美几乎100%应用膜式人工肺进行体外循环，国内应用预计也在50%以上。膜式人工肺已广泛应用于呼吸衰竭抢救治疗，即体外生命支持（ECLS）或体外膜氧合（ECMO），对植入性人工肺研究也取得了成绩。Mortensen首创血管内氧合器（IVOX）也已初步应用于临床。在医疗领域，用于心脏外科手术体外循环装置——人工心肺中，高分子纤维材料以往主要是作为鼓泡型人工肺消泡部分之过滤材料。在这类人工肺中，氧气泡与血液直接接触进行气体交换，即使气体交换率大，但血液中溶解氧分布不均匀，而且血清蛋白变性，并轻易产生溶血，其功效显得不尽人意，正被逐步淘汰。生物医用高分子材料第23页现在开始研制膜型人工肺，改变了以往氧气泡与血液直接接触交换方式，经过多微孔膜实现氧气、二氧化碳与血液之间气体交换，含有溶血小，血清蛋白变性小特点，只要在二维和三维结构设计上做更恰当，使其气体交换率到达鼓泡型氧合速度，则心脏外科手术治疗要求不但能够得到很好满足，而且还能够用于手术时间较长各种心肺手术治疗。中空纤维型人工肺膜开发研制，为今后膜式人工肺设计与应用提供了新气体交换机理，是今后人工心脏装置主要发展方向之一。人工肺

生物医用高分子材料第24页中空纤维膜人工肺原理：用中空纤维作人工肺气体交换“氧化”膜，经过增加“氧化”膜在血液容器中充填密度可大大提升膜式氧交换人工肺血液“氧化”速度，同时防止了气态氧（气泡）与血液直接接触，实现了氧气分子弥散溶解，并使氧分子弥散于滤泡两种作用合二为一，简化了人工肺装置内部结构，可降低手术时血液用量和溶血速度，以及血清蛋白变形程度。用作人工肺中空纤维膜主要有聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯等。真正植入性人工肺是一个艰难长久研究工作。理想植入性人工肺需具备：一、能植入胸腔；二、血液灌注压<15mmHg；三、以空气作气源也能有良好血气交换功效；四、膜材料生物相容性好；五、人工肺柔软、易改变形状便于植入胸腔；六、提供>200mL/minO2和CO2交换功效。生物医用高分子材料第25页4.人工角膜和接触眼镜(修复性医用高分子材料)角膜上没有血管组织，在进行新陈代谢时需要经过泪液从空气中直接得到氧气。所以，对人工角膜材料和隐形眼镜要求透氧气，和很好亲水性。主要硬性接触镜和软性接触镜。硬性接触镜是用透光性好聚丙烯酸酯类树脂制成，如有机玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）等。经过在角膜和镜片间眼泪确保氧气供给，但透氧性和吸湿性都还是较差。软质接触镜是用亲水高分子水凝胶制成。惯用有聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡啶、N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸酯共聚物。这类材料含水率40-70%，比硬质镜片舒适，不过氧气透过性仍不高，假如含水率超出70%，就与角膜靠近，不过强度变很差。当前有种硅树脂做镜片，透氧性高，能够保持水分在材料中并不流失，非抛弃型隐形眼镜。PHEMA生物医用高分子材料第26页隐形眼镜捷克Wichterle于1960年首先提出能用吸水软塑料制成软性角膜接触镜（隐形眼镜）。20世纪70年代美国和日本引进了这项技术，并大量生产，供给市场。当前全世界戴用隐形眼镜已经有上亿多。隐形眼镜普通是用甲基丙烯酸羟乙酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯交联聚合而成。浸水后吸收水分而变为柔软，有一定透光透气性，戴后比较舒适。隐形眼镜可用于近视、远视。另外，因为对角膜有覆盖保护作用，还可用以治疗角膜外伤、大泡性角膜病、无菌角膜溃疡等疾病。软镜吸药后能在眼部作较长时间释放可作为给药载体。生物医用高分子材料第27页人工角膜角膜白斑是常见致盲原因。人工角膜是切除不透明白斑，代以透明材料，使患者恢复视力。用聚甲基丙烯酸甲酯制成人工角膜，临床应用已取得一定成功，视力有一定恢复，但也有一些并发症，最主要是角膜组织坏死，造成人工角膜脱出。当前普通认为能作角膜移植术病例就不应作人工角膜。生物医用高分子材料第28页5.人工骨治疗骨折时用内固定材料惯用金属材料，不过与骨质不相容。所以，需要再做手术取出。惯用高分子接骨材料是骨水泥。是一个在常温下固化以聚甲基丙烯酸为主体骨凝固材料，又出现了有机硅接骨材料。但仍不是理想接骨材料，主要是因为单体毒性、异物反应等组织反应。最近创造使用可降解高分子材料作为骨骼粘结材料。比如，高强度聚乳酸，相容性好，而且能够迟缓水解成羟基乙酸和乳酸，并最终生成水和CO2排出。降解留下孔道能够生长血管，并被骨质填充，能够到达完全愈合效果。生物医用高分子材料第29页---聚乳酸(PLA)因为聚乳酸(polylacticacid,PLA)有良好组织相容性和生物降解性,自1986年以来一直被应用于骨缺损修复研究)))骨组织工程学中[12-14]。PLA是以微生物发酵产物乳酸为单体化学合成一类聚合物。乳酸有2种旋光异构体,即左旋(L-)和右旋(D-)乳酸;聚合物有3种立体构型:聚右旋乳酸(PDLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)。依据材料降解及力学性能看,晶态PLLA和PDLA适宜于骨折固定材料。当前,国际上出售接骨用螺钉、棒材大多是PLLA材料。因为PLLA和PDLA材料含有较高结晶度,易致迟发性组织反应(如植入部位肿胀、无菌性窦道形成等),且降解吸收时间长不利于骨修复。生物医用高分子材料第30页---聚乳酸(PLA)而PDLLA材料为非晶态,无迟发性组织反应,且降解吸收时间短,对骨修复干扰小,故当前选取作骨修复材料大多是PDLLA材料[16]。当然PLA材料也有需待改进之处,如三维多孔高分子聚合物消旋聚乳酸(PDLLA)在骨组织工程一些试验研究中表现出良好骨修复作用,但同时也反应出一些不足之处:如强度不足,降解产物呈酸性不利于骨细胞生长。加强材料制作规范性,消除降解产物不利影响,提升降解与组织生长同时性以及组织工程学中细胞培养、微环境控制都是需要面正确问题。生物医用高分子材料第31页---聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)PLGA是由聚乳酸与聚羟基乙酸按照一定百分比聚合而成。PLA是最早作为骨和软骨组织工程支架材料,也是当前利用较广泛骨组织工程材料。PLA不但含有良好生物相容性,还含有适宜生物降解特征和力学性能及可加工性,但力学强度不够,不适合用于负重骨缺损修复。作为PLA改良,PLGA既保留了其优点又优化了材料降解速度和力学性能。PLGA已取得美国FDA同意用于临床,它已被广泛地应用于骨、软骨、血管、神经及皮肤等组织。PLGA在体内降解是各种原因共同作用结果,以生物和化学降解为主,普通认为它在体内降解时间为六个月左右,这与骨骼本身修复周期相仿,所以PLGA材料仅在骨修复过程中起作用,生物医用高分子材料第32页---聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)在骨修复完成后既已完全降解,并排出体外,而且在降解过程中PLGA强度逐步下降,应力能够慢慢转移至骨折部位,这能刺激成骨细胞快速生长促进骨愈合。生物医用高分子材料第33页6.齿科材料牙冠充填材料要求对周围组织无刺激，固化时间短，机械强度高，热膨胀系数与牙齿牙釉靠近。银汞合金是惯用材料，但70年代后受到限制。聚丙烯酸酯树脂，热膨胀系数与牙齿相差大，耐磨差，用于制作假牙或牙拖聚丙烯酸酯树脂改性：引入亲水基，提升与牙齿粘结性引入芳香基或含磷基团，提升耐磨性，同时聚合时放热小，树脂体系收缩小。用于制牙拖粉甲基丙烯酸甲酯原料用于补牙含羟基和萘基甲基丙烯酸酯原料含磷酸酯甲基丙烯酸酯原料牙科复合树脂充填材料

生物医用高分子材料第34页---复合树脂混合型复合树脂混合型复合树脂(hybridcompositeresins)混合型复合树脂混合型复合树脂是采取不一样大小无机填料颗粒(0．6～lm和0．04m)混合而成，其填料占60％或更高百分比，混合型复合树脂含有高强度和高耐磨性等性能，固化收缩较小，吸水性较低，热膨胀系数与牙齿也较靠近，其中超微填料应用，可使材料颜色愈加丰富，透明程度更靠近牙釉质。基本能满足临床上大多数牙位牙体缺损修复，最适适用于后牙修复充填材料。生物医用高分子材料第35页---复合树脂聚酸改性复合树脂聚酸改性复合树脂又名复合体，它属于玻璃离子一复合树脂混合型材料，该材料不论从组成上还是性能上都更靠近复合树脂，含有很好机械性能、美学性能及释氟性能，克服了传统玻璃离子材料机械强度低、美观性略差、固化时间长及对潮湿敏感性大等缺点复合体最大优点是在聚合反应后，吸水产生膨胀，由此能够抵消一部分固化收缩，降低收缩应力，故其边缘密和性要优于复合树脂。另外，复合体活性玻璃填料中含有氟，在一定条件下氟会释出，因而可发挥防龋作用。复合体机械强度低于复合树脂，尤其低于混合填料型复合树脂和可压缩型复合树脂，所以，普通只适合用于低应力承受区域修复。生物医用高分子材料第36页7.高分子绷带材料骨折需要用绷带和夹板把骨折部位包扎，然后用石膏固定，需要一个月时间愈合。然而石膏不透气，会引发炎症。高分子绷带材料是由纱布浸了由异氰酸酯封端聚氨酯预聚体制成。使用时，先在水中浸润，然后包扎。在水作用下预聚体能很快反应，生成聚氨基甲酸酯，并形成交联。柔软纱布会变得很硬，同时，纱布较疏松，易于透气。生物医用高分子材料第37页---医用高分子绷带材料高分子绷带由高活性聚氨酯胶和基布组成，含有很好生物兼容性。经动物试验和急慢性毒性试验证实，医用聚氨酯胶无毒、无致畸作用。主要用于骨科、整形外科及普通外科骨折和扭伤外固定，促使骨折愈合，是传统石膏理想升级换代产品。含有以下优点：坚固：高分子绷带是石膏绷带硬度5倍以上，有很好保护性，能够抵抗意外伤害对治疗部位突发影响。轻便：高分子绷带仅是石膏重量1/5、厚度1/3。最大程度减轻人体活动负担，不会所以带来行动不便。透气：由特殊技术纺织衬底，含有极佳透气性，从而克服了其它产品对皮肤造成瘙痒与刺激。

生物医用高分子材料第38页---医用高分子绷带材料透X线：便于准确实施手术，有利于复位和了解愈合情况。简易：操作方便，只需常温水，无需任何加热设备，能够在很短时间内完成固定。塑性性好，松紧适度。规格多样：可适用不一样部位，成人与儿童分别包装，愈加经济。理化性能优越：定型后耐潮、耐湿，无毒、无刺激性、气味芳香

环境保护：治愈后轻松去除，完全燃烧处理彻底，保护环境。

生物医用高分子材料第39页8.一次性高分子医疗用具一次性医用器材有很多，有注射器、输液袋、输液管、引流器、各种插管等。使用塑料都是医用级，不含添加剂。一次性针筒是由聚丙烯树脂制备，耐温性比聚乙烯和聚氯乙烯树脂都好，可在115度短时间高温消毒，是制备硬质医用材料首选高分子原料。输液袋和输液管大多都是PVC树脂制备，柔软、透明、强度高。塑料针头，同输液用金属针头配套使用，形状如针头套管。使用时，塑料针头同金属针头一起插入静脉血管，然后拔出金属针头，让塑料针头留在血管内，出口同输液瓶相接。每次输液后，不用把塑料针头拔出，封住出口即可。这种塑料针头在体内可保留一月左右。塑料针头是用聚氨酯制备。生物医用高分子材料第40页超强吸水药棉超强吸水性树脂是一个特殊功效高分子材料。对纯水吸附量可达本身重量几十倍至几千倍。吸水后不论加多大压力也不脱水，又叫高保水剂。超强吸水剂原理制备超强吸水性高分子材料必须具备两个条件:要含有亲水基团，如羧基、羟基、酰胺基、氨基等。这些基团能同水形成氢键。要适度交联或含有结晶结构。交联就是使线性聚合物分子用化学键连接形成三维网状结构。吸水时，交联网张开，树脂膨胀，深入凝胶化，成为高吸水树脂。交联度不能太低，不然树脂会溶解，或形成水凝胶强度差。吸水量低。交联度也不能太高，不然交联网无法张开。生物医用高分子材料第41页在医疗保健方面应用超强吸水性树脂在其它方面应用超强吸水树脂主要用于代替棉花、纱布等材料，用于制备妇女儿童卫生用具。还可用于制作床褥、接触性眼镜、缓释药品等医用材料。超强吸水树脂可用于农业和园林。保