新版药物代谢动力学专家讲座

第3章药品代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics新版药物代谢动力学第1页掌握简单扩散及影响原因（尤其强调药品所处环境PH值和药品解离度对药品跨膜转运影响），离子障概念。吸收、首关消除、肝肠循环概念。消除概念，一级消除动力学概念和特点，稳态血药浓度概念。药代动力学基本参数：消除半衰期、生物利用度概念、计算公式，了解其药理学意义。新版药物代谢动力学第2页熟悉被动转运、主动转运、易化扩散概念及特点。肝药酶概念及特征。药品分布、再分布，血浆蛋白结合率，结合型药品特点，血脑屏障和胎盘屏障。药品生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂；药品排泄：肾脏排泄，胆汁排泄。零级消除动力学概念、特点。表观分布容积概念及意义；负荷量、去除率含义。新版药物代谢动力学第3页了解各种给药路径对药品吸收影响。

新版药物代谢动力学第4页DrugAdministration

DrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesOfDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination新版药物代谢动力学第5页Pharmacokinetics(3)metablism(4)Excretion新版药物代谢动力学第6页药品代谢动力学(pharmacokinetics)

Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药品体内过程及体内药品浓度随时间改变规律。

新版药物代谢动力学第7页第一节

第二章

DrugTransport

药品分子跨膜转运

新版药物代谢动力学第8页一、药品经过细胞膜方式

简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过新版药物代谢动力学第9页简单扩散

滤过载体转运主动转运易化扩散新版药物代谢动力学第10页简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过

体内大多数药品转运方式离子障iontrapping分子型极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反

新版药物代谢动力学第11页特点：

转运速度与脂溶度lipidsolubility成正比依靠浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药品解离度(pKa)相关新版药物代谢动力学第12页离子型药品被限制在使其变成离子膜那一侧，不可自由穿透。即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。离子障iontrapping新版药物代谢动力学第13页酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)

H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+新版药物代谢动力学第14页酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)pH和pKa决定药品分子解离多少

HAH+

AHAHAAAH+

H+

OH-OH-H2OH2OAAH+

H+

新版药物代谢动力学第15页Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药品分子解离多少

pKa-pH新版药物代谢动力学第16页

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101新版药物代谢动力学第17页某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何方法加速脑内药品排至外周,并从尿内排出？

?问题新版药物代谢动力学第18页黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能经过，分子量>100者即不能经过水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，受流体静压或渗透压影响2.滤过（Filtration）新版药物代谢动力学第19页毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中溶质均能经过

新版药物代谢动力学第20页3．主动转运(Activetransport)

逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性

需依赖细胞膜内特异性载体转运特点：新版药物代谢动力学第21页4．易化扩散

(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体顺浓度梯度，不耗能新版药物代谢动力学第22页药品体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

第二节新版药物代谢动力学第23页ProcessofDrugintheBody药品经过给药部位进入直至排出机体过程。包含药品吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME。代谢和排泄都是药品在体内逐步消失过程，统称为消除(elimination)。

新版药物代谢动力学第24页(4)Excretion(3)metablism新版药物代谢动力学第25页吸收Absorption药品自给药部位经细胞组成屏蔽膜进入血液循环过程TrueorFalse？静脉给药的吸收速度最快新版药物代谢动力学第26页RoutesofAdministration新版药物代谢动力学第27页(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药品解离影响小主要在小肠新版药物代谢动力学第28页首关消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药品经肝静脉入全身循环上腔静脉药品经肝门静脉入肝脏小肠吸收药品新版药物代谢动力学第29页FirstPassElimination

药品在肠道吸收后，经过门脉进入肝脏，部分药品在经过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环药量降低现象首过消除高的药物药效下降多TrueorFalse？新版药物代谢动力学第30页舌下给药和直肠给药可以完全避免首过消除TrueorFalse？舌下很大程度防止直肠一定程度防止新版药物代谢动力学第31页

（2）注射给药静脉注射iv静脉滴注ivindrop肌内注射im：被动扩散＋过滤吸收快而全皮下注射sc新版药物代谢动力学第32页（3）呼吸道吸入给药(Inhalation) 气体和挥发性药品吸收快速（4）局部用药经皮给药(Transdermal)脂溶性药品可经过皮肤进入血液。

新版药物代谢动力学第33页分布Distribution药品吸收后经过血液循环抵达机体各部位和组织过程影响原因：血浆蛋白结合率器官血流量药品与组织亲和力体液pH和药品解离度体内屏障新版药物代谢动力学第34页血浆蛋白结合率血中与蛋白结合药品占总药量百分数DD+PDP可逆性、动态平衡、暂时失活、暂时储库特异性低、竞争结合、置换现象血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒新版药物代谢动力学第35页EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”

新版药物代谢动力学第36页DrugA:1000molecules99.9%bound

1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.

Effective

TOXIC

+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding新版药物代谢动力学第37页与组织亲和力大多数药品在体内分布是不均匀，展现一定器官选择性药品一个储存现象不可逆组织结合与药品不良反应相关新版药物代谢动力学第38页器官血流量与再分布药品再分布redistribution血管心肝脑脂肪药品先分布于血流量大组织器官，随即向其它组织器官转移这种现象新版药物代谢动力学第39页PH7.0PH7.4HAH+

AH+

AH+

AH+

AHAHAAH+

H+

H+

H+

HA新版药物代谢动力学第40页弱酸性药品中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出弱碱性药品中毒时则相反新版药物代谢动力学第41页特殊细胞屏障

一些器官组织特殊解剖结构限制药品转运而形成特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)新版药物代谢动力学第42页血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。新版药物代谢动力学第43页血眼屏障循环血液与眼球内组织液之间屏障包含血房水屏障、血视网膜屏障等结构使全身给药时药品在眼球内难以到达有效浓度大部分眼病有效药品治疗是局部给药新版药物代谢动力学第44页胎盘屏障胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间屏障。全部药品均能从孕妇体内经过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。妊娠期应尽可能防止用药,尤其对胎儿有影响药品,以策安全。新版药物代谢动力学第45页3.代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation药品作为外源性物质在体内发生化学结构改变称为生物转化或药品代谢主要器官肝脏新版药物代谢动力学第46页PhaseI药品结合药品无活性

活性或

药品亲脂亲水排泄

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药品或I期反应代谢物结合

代谢步骤和方式新版药物代谢动力学第47页药物经过代谢后均丧失活性TrueorFalse？新版药物代谢动力学第48页药品氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系新版药物代谢动力学第49页

肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶组成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参加数百种药品生物转化。新版药物代谢动力学第50页主要特点

生物转化主要酶选择性低、活性有限变异性较大，个体差异大易受药品诱导或抑制（药品相互作用）新版药物代谢动力学第51页能够增强CYP酶活性药品称为酶诱导剂(enzymeinducer)。可产生两种临床后果：使治疗效果增强或减弱。能够减弱CYP酶活性药品称为酶抑制剂(enzymeinhibiter)。可产生两种临床后果：使治疗效果增强或减弱。

酶诱导和酶抑制新版药物代谢动力学第52页4.排泄（Excretion)排泄路径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等新版药物代谢动力学第53页Filtration

ActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药品经肾脏排泄路径1.肾脏排泄

Renalexcretion新版药物代谢动力学第54页影响肾脏排泄原因改变尿液pH值能够显著改变弱酸性或弱碱性药品解离度，从而调整药品重吸收程度经肾小管主动分泌药品，假如将由同一载体转运药品适用时，可发生竞争性抑制(competitiveinhibition)现象（丙磺舒+青霉素）新版药物代谢动力学第55页LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄新版药物代谢动力学第56页

肝肠循环hepato-enteralcirculation

有药品在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为游离药品，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉重新进入全身循环这种现象新版药物代谢动力学第57页肠道排泄主要为未被吸收口服药品随胆汁排泄到肠道药品由肠粘膜主动分泌排入肠道药品新版药物代谢动力学第58页肺排泄是一些挥发性药品主要排泄路径影响原因：药品血中溶解度肺血流量呼吸速率新版药物代谢动力学第59页其它路径排泄许多药品可经过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄临床意义：在临床上就可测定唾液中药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药品在乳汁中可达较高浓度，经过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。新版药物代谢动力学第60页第三节房室模型

CompartmentModel是药动学研究中按药品在体内转运速率差异，以试验与理论相结合设置数学模型是一个抽象地假设机体是一个不分详细器官或组织、只按药品转运速率划分为不一样房室系统新版药物代谢动力学第61页一室模型和二室模型新版药物代谢动力学第62页一室模型onecompartmentmodel假定身体由一个房室组成，给药后药品马上均匀地分布于整个房室，并以一定速率从该室消除单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除新版药物代谢动力学第63页二室模型twocompartmentmodel假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富器官如心、肝、肾)和周围室(血流量少器官如骨、脂肪)单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相新版药物代谢动力学第64页体内药品药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章

第四节新版药物代谢动力学第65页一、单次给药0

20

40

60

80

100

120

0

2

4

6

8

10

Time(min)

Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服新版药物代谢动力学第66页hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反应药品体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度时间,多为2（1-3）hrs新版药物代谢动力学第67页药品消除动力学EliminationKinetics

第二章

第五节新版药物代谢动力学第68页体内药品浓度因不停消除而随时间不停改变体内某一部位药品降低速度dC/dt与该部位药量C关系符合：dC/dt=-kCN（N≧0）一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=k新版药物代谢动力学第69页first-orderkinetics药代动力学特征药品消除速率与当初药量或浓度一次方成正比（恒比消除）C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线同一药品t1/2恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k),增加剂量不能延长药品作用维持时间

大多数药品按此消除新版药物代谢动力学第70页first-orderkineticsConcentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.新版药物代谢动力学第71页zero-orderkinetics药代动力学特征药品消除速率与当初药量或浓度无关（恒量消除）C-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线

t1/2与当初药量或浓度相关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时新版药物代谢动力学第72页zero-orderkinetics

Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.新版药物代谢动力学第73页非线性消除

（米—曼氏速率）少部分药品小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药品消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。新版药物代谢动力学第74页低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学新版药物代谢动力学第75页药品代谢动力学主要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章

第六节新版药物代谢动力学第76页半衰期(half-life，t1/2)血浆中药品浓度下降二分之一所需时间按一级速率消除药品t1/2为一恒定值按一级速率消除药品，单次给药后，经4~5个t1/2体内药量基本消除完成；每间隔一个t1/2用药一次，则给药4~5个t1/2后体内药品累积量可到达稳态浓度水平会因年纪、合并用药、疾病等原因而改变新版药物代谢动力学第77页

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)屡次给药意在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life新版药物代谢动力学第78页稳态血药浓度

属于一级动力学消除药品，在恒量恒速重复屡次给药4~5个t1/2后，给药量与消除量到达动态平衡，体内药品总量不再增加而到达稳定状态，曲线趋向平稳，此时血药浓度称为稳态血药浓度(steadystateconcentration，Css)，也称为坪值(plateau)。新版药物代谢动力学第79页稳态浓度意义其高低与给药总量成正比其波动幅度与给药间隔成正比到达稳态浓度时间与t1/2成正比新版药物代谢动力学第80页单位时间内机体去除药品速率。单位时间内多少容积血浆中药品被去除，反应肝肾功效单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）新版药物代谢动力学第81页Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）构想药品均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药品分布所需容积。给药剂量或体内药品总量与血药品浓度之比数学概念，并不代表详细生理空间。新版药物代谢动力学第82页DrugVolume(L/70kg)阿平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药品Vd关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药品因在组织内蓄积而致高Vd值部分惯用药品Vd总体液：42L新版药物代谢动力学第83页

推测药品在体内分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包含心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/CVd临床应用意义新版药物代谢动力学第84