中药新药和保健品的申报和审批的比较专家讲座

中药新药和保健品申报和审批比较叶祖光（国家药品监督管理局药品审评中心）中药新药和保健品的申报和审批的比较第1页一、相关管理方面法规和要求1．人大药品：《药品管理法》--1985年、保健品：《食品卫生法》--1995年2、国务院行政管理部门药品：《药品注册管理方法》SFDA--，保健品：《保健食品管理方法》卫生部—1996，3、国务院行政管理部门药品：技术要求和相关指导标准保健品：补充要求以及技术要求和相关指导标准中药新药和保健品的申报和审批的比较第2页保健品：补充要求以及相关指导标准1、《卫生部保健食品申报与受理要求》，2、《保健食品评审技术规程》，3、《卫生部调整保健食品功效受理和审批范围》，4、《保健食品功效学评价程序和检验方法》，5、《卫生部关于规范保健食品技术转让问题通知》，6、《卫生部关于深入规范保健食品原料管理通知》，7、《卫生部关于规范保健食品技术转让问题通知》，8、《卫生部健康相关产品审批工作程序》，9、《卫生部健康相关产品命名要求通知》，10、《食品卫生监督程序》，11、《食品卫生行政处罚方法》，12、《卫生部关于深入深入开展保健食品标签、说明书监督检验工作通知》13、《卫生部保健食品检验机构认定与管理规范》，14、《保健食品通用卫生要求》等。中药新药和保健品的申报和审批的比较第3页药品：技术要求和指导标准1、《中药新药研究技术要求》2、《中药新药研究指南》其中包含四部分：（1）中药新药药学研究指南（2）中药新药药理学研究指南（3）中药新药毒理研究指南（4）中药新药临床研究指南3、其它（大孔树脂、指纹图谱等）中药新药和保健品的申报和审批的比较第4页二、新药和保健品审评程序1、中药新药审评分两个阶段：

IND审评

临床前研究工作存在问题，或退审IND申请审评经过临床批件申报单位

NDA审评

临床研究工作存在问题，或退审NDA申请审评经过新药证书申报单位中药新药和保健品的申报和审批的比较第5页二、新药和保健品审评程序2、保健品申报为“一报一批”保健品申报到同意上市为一步到位没有申报临床研究这一审批程序中药新药和保健品的申报和审批的比较第6页3、药品两级审评程序（省级和国家级）

（1）省级初审

SDA

省级药监局

初审（现场考评，质量标准复核，初审：形式审查）

经过问题，或退审申报单位中药新药和保健品的申报和审批的比较第7页(2)国家级审评

SFDA

药品注册司

药审中心外界教授委员会

经过或退审审评问题申报单位

中药新药和保健品的申报和审批的比较第8页

4、药品审评教授委员会药品审评教授委员会是SFDA对新药审批技术咨询机构，负担对新药安全性、有效性以及其它方面进行全方面技术审评任务。药品审评教授委员会有中药新药审评教授委员会，其中有中药药学、中药药理、中药毒理以及中医临床等各专业教授。中药新药和保健品的申报和审批的比较第9页三、新药研制和审评特殊要求：药学

1、中药材质量控制（GAP实施）SFDA正在组织相关教授制订GAP管理规范。注册和市场准入制度。2、中药饮片质量标准SFDA正在组织相关教授制订GPP管理规范。注册和市场准入制度。3、中药配方颗粒质量标准SFDA正在组织相关教授制订相关管理规范。注册和市场准入制度。4、中药制剂质量控制（GMP实施）1）注射剂和仿制药企业必须符合该标准。2）符合GMP标准企业申报新药--快通道审评程序，3），7，1正式强制性执行中药新药和保健品的申报和审批的比较第10页保健品生产规范化--GMP卫生部制订了保健品生产企业GMP但还未强力推行。美国也刚才起草保健品GMP，还未真正实施。中药新药和保健品的申报和审批的比较第11页条例草案生产、包装或贮存营养组分和营养补充剂cGMP草案美国卫生及人类健康服务部食品和药品管理局中药新药和保健品的申报和审批的比较第12页营养补充剂cGMP之目录一、背景1、健康与教育法令（DSHEA）2、制订营养cGMP通告3、咨询企业和消费者意见4、食品教授咨询委员会汇报5、FDA决定起草cGMP条例1）起草cGMP条例必要性？2）cGMP条例中在技术上可行性？3）FDA为何要帮助企业照章执行cGMP条例？6、cGMP制订需要并重视外界提议和意见中药新药和保健品的申报和审批的比较第13页营养补充剂cGMP之目录二、总论1、制订cGMP法律依据2、起草cGMP规范预告及其相关若干问题中药新药和保健品的申报和审批的比较第14页营养补充剂cGMP之目录三、cGMP条例草案1、总则1）哪些部门（人员）要受该条例制约？2）该条例宗旨是什么？3）该条例中有哪些名词及其定义？4）其它条款及条例是否也适用？5）不受该条例制约情况中药新药和保健品的申报和审批的比较第15页营养补充剂cGMP之目录2、人员1）微生物污染和卫生学要求2）人员资格和条件要求3）主管人员要求3、工厂1）卫生学要求2）工厂设计和结构要求4、设施及设备1）哪些要求适合用于工厂设施设备2）哪些要求适合用于工厂自动、机械或电子设备中药新药和保健品的申报和审批的比较第16页营养补充剂cGMP之目录5、生产和加工控制1）必须采取哪些生产和加工控制办法2）有哪些质控方面要求3）对成份、营养组分、营养补充剂、包装和标签有哪些要求4）生产统计主文件相关要求5）批生产统计相关要求6）试验室工作相关要求7）生产运作相关要求8）包装和标签相关要求9）对不同意成份、营养组分、营养补充剂、包装和标签相关要求中药新药和保健品的申报和审批的比较第17页营养补充剂cGMP之目录6、贮存和分销1）贮存（成份、营养组分、营养补充剂、包装\和标签）相关要求2）贮存中间品相关要求3）贮存保留样品（成份、组分、营养补充剂、包装和标签）相关要求4）对退回营养组分和营养补充剂相关要求5）分销营养组分和营养补充剂相关要求7、消费者投诉相关要求8、统计及其存档保留相关要求中药新药和保健品的申报和审批的比较第18页营养补充剂cGMP之目录四、条例中关于应用简明易懂语言要求五、1995年缩减应用纸张工作法令六、环境保护注意事项中药新药和保健品的申报和审批的比较第19页营养补充剂cGMP之目录七、实施cGMP影响1、引言2、管理政策影响初步分析1）cGMP条例必要性2）对营养补充剂生产制订相关管理要求几个方案3）条例草案包括范围4）最低要求操作要求5）最低风险6）效益与成本7）实施cGMP要求而增加费用8）效益和成本总结中药新药和保健品的申报和审批的比较第20页营养补充剂cGMP之目录3、在实施早期阶段，管理要求灵活性分析1）引言2）对小企业经济影响（1）受影响小企业数量（2）小企业额外开支分析3）管理要求中几个选择（1）小企业豁免或优惠要求（2）较长过渡期4）统计存档保留及汇报制度概述5）总结中药新药和保健品的申报和审批的比较第21页营养补充剂cGMP之目录八、联邦制九、咨询提议和意见十、参考文件中药新药和保健品的申报和审批的比较第22页（二）药品审批中药理毒理规范化1、GLP我国于１９９４年１月１日开始试行《药品非临床安全性研究质量管理要求（试行）》。《新药审批方法》中第十条要求：从事新药安全性研究试验室应符合SDA《药品非临床安全性研究质量管理规范(GLP)对应要求，以确保各项试验科学性和试验结果可靠性。另外，在《中药新药研究技术要求》中，又重申了上述要求。

中药新药和保健品的申报和审批的比较第23页2．试验动物质量和管理１９８８年经国务院同意，由原国家科委颁布了我国第一部《试验动物管理条例》，国家卫生部颁布了《医学试验动物管理条例实施细则》和《试验动物标准》，并在京、沪地域成立了医学试验动物管理委员会，推行试验动物、技术人员、设备条件合格证制度，从而把我国试验动物工作推向规范化、法制化管理轨道。

中药新药和保健品的申报和审批的比较第24页2．试验动物质量和管理《新药审批方法》中第十条要求：……试验动物应符合国家药品监督管理局相关要求，以确保各项试验科学性和试验结果可靠性。依据国家药品监督管理局相关要求，中药新药全部动物试验中所用动物应是健康合格动物，而且必须有合格证号。中药新药和保健品的申报和审批的比较第25页保健品审批中药理毒理规范化保健品审批中安全性评价工作未做GLP规范化要求。保健食品安全性主要性远远大于药品，但在安全性评价中，未对其进行GLP要求？中药新药和保健品的申报和审批的比较第26页（三）药品临床方面规范化1、GCP1999年9月由SDA修订后重新颁布实施。当前在全国建立了许多符合GCP标准药品临床试验基地，其中包含在若干个中医临床单位建立GCP标准中药临床试验基地。另外，卫生部同意了36家中医医院为中药新药临床药理研究基地。中药新药临床研究工作必须在这些临床研究基地进行，而且临床研究要符合GLP标准。中药新药和保健品的申报和审批的比较第27页（三）临床方面规范化进展2、临床研究基本标准随机、盲法、对照。3、保护受试者权益（1）知情同意书（2）伦理道德委员会对临床试验方案认可制度。中药新药和保健品的申报和审批的比较第28页（三）保健品临床方面规范化临床试验不经审批未做GCP要求100例（50例试验组，50例对照组）没有落实保护受试者权益政策知情同意书，伦理委员会同意等医院是3甲医院，但负责单位为检验单位（食品所、营养所、防疫站等）中药新药和保健品的申报和审批的比较第29页四、中药新药申报技术要求

（一）中药特点1、化学实体（chemicalentity）方面特点1.1各种成份集合体1.2多数中药有效成份或有效分子群并不明确1.3中药中各成份之间相互作用所知甚少

2、中药在临床治疗学方面特点2.1中医是复方用药2.2辨证施治，病证结合2.3大多都有广泛和长久临床应用基础

中药新药和保健品的申报和审批的比较第30页（一）中药特点3、药理作用特点

3.1各种成份作用于多靶点、多器官综合作用3.2生物活性缓解3.3普通而言，毒副作用较低、较少中药新药和保健品的申报和审批的比较第31页4、中药和西药研制程序差异

4.1国外西药研制程序是正向流动：试验室候选化合物开发轨道临床研究生产

4.2多数中药复方开发研制程序是反向流动：临床候选物试验室验证开发轨道临床生产中药新药和保健品的申报和审批的比较第32页（二）中药新药审批技术要求

第一部分综述资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料—最主要中药新药和保健品的申报和审批的比较第33页（三）保健品申报资料1、申请表2、配方及其依据3、功效成份质量标准4、生产工艺5、毒理学安全性汇报6、功效评价汇报检验单位7、稳定性及卫生学检验汇报8、标签及说明书9、国内外相关资料10、产品样品中药新药和保健品的申报和审批的比较第34页（三）

中药新药类别及其技术要求A.中药新药类别1、有效成份2、新药用物质3、中药采代用具4、新药用部位5、有效部位6、复方制剂7、注射剂8、改变路径9、改变剂型10、改变工艺11、仿制药中药新药和保健品的申报和审批的比较第35页C.不一样类别中药新药技术要求异同1、不一样类别中药药学和临床申报资料基本相同不一样类别中药新药所提交药学资料和临床资料都是一样。尽管在形式上所要求资料是一样，但资料中技术内容则因类别不一样而有所不一样（详见下述）。中药新药和保健品的申报和审批的比较第36页2、药理毒理资料不一样

表1.不一样类别中药制剂药理学申报资料异同编号研究内容新药类别

1、25、769？类20药效学+++±+22急性毒性+++±-23长久毒性+++*±*-21普通药理++---25致突变+----27致癌试验+----26生殖毒性+----28药动学+-----作用机理+----中药新药和保健品的申报和审批的比较第37页3、临床资料不一样

表3.不一样类别中药制剂临床研究申报资料异同

分期试验组新药类别例数1、25、76类9类？类Ⅰ20-30+

+

±

--Ⅱ≥100+++++

Ⅲ≥300+++--Ⅳ≥++

±--中药新药和保健品的申报和审批的比较第38页（三）

保健食品类别保健品类别：1、声称含有特定保健功效保健食品2、营养素补充剂（维生素、矿物质）保健功效食品：1、以中药为原料保健品2、以天然产物为原料保健品3、其它中药新药和保健品的申报和审批的比较第39页（四）药上市后不良反应监测1、SFDA:安监司，国家不良反应监测中心（1989，卫生部不良反应监测中心）2、各省、市、自治区建立了31个分中心3、1993年在26个省、市、自治区和部队中确立了85个重点监测医院，4、建立药品不良反应数据库5、出版“药品不良反应通讯”中药新药和保健品的申报和审批的比较第40页PharmacovigilanceintheEUPharmacovigilancesystemsineachMemberStateEMEA,EuropeanMedicinesEvaluationAgencyCPMP,CommitteeforProprietaryMedicinalProducts (scientificevaluationboard)

workingparties:pharmacovigilance,efficacy,safety,quality,biotechnology,herbal,adhocworkingpartiesEuropeanCommission中药新药和保健品的申报和审批的比较第41页WhichMedicinalProductsarecovered

byPharmacovigilanceActivities?

anymedicinalproductsauthorisedintheEUi.e

centrallyauthorisedauthorisedthroughmutualrecognitionprocedurepurelynationallyauthorisednew/oldmedicinalproductsbiologicals:vaccines,bloodproducts,others

herbalmedicinalproductsalternativeandcomplementarymedicinalproducts中药新药和保健品的申报和审批的比较第42页EventsofADRHepatotoxicityofKava-Kava >41casesreportedtoBfArM exposureoneweektotwoyears, differentextracts,dosages,co-medication Hepatitis,Enzymes, Icterus,Livernecrosis Livertransplant(6cases) Death(3cases)中药新药和保健品的申报和审批的比较第43页InteractionsofherbalmedicinalproductswithothermedicationHypericumextract

PhenprocoumonDigoxinCiclosporineIndinavirTheophyllineOCAnti-epilepticsIrinotecan中药新药和保健品的申报和审批的比较第44页InteractionsofherbalmedicinalproductswithothermedicationGarlicAspirine/riskofbleedingSaquinavirAUCGinkgoextractAspirine/riskofbleeding

IsphagulahuskLithium/absorption

Kava-KavaextractAlprazolame/ADR中药新药和保健品的申报和审批的比较第45页PharmacovigilanceActionsinGermanyYear Products Substance/Reason1981 336 Aristolochicacid/carcinogen1987 59 Vincaminor/immunotoxicity1988 1 Echinacea(parenteral)/anaphylaxis1990 2,817 Pyrrolizidinicalkaloids/carcinogen1991/1993 14 Ginkgobiloba(parenteral)/anaphylaxis1991 95 Rauvolfia/aflatoxins1992 1,427 Anthranoids/chronictoxicity1992 159 Rubiatinctorum/genotoxicity中药新药和保健品的申报和审批的比较第46页PharmacovigilanceActionsinGermanyYear Products Substance/Reason1992 7 Teucriumchamaedris/hepatotoxic1994 44 Sassafrasalbidum/genotoxiccarcinogen1997 84 Cumarin(e.g.Melilotus)/hepatotoxic1997 105 Ginkgo/Ginkgolicacid/allergicreactions1