艾可拓盐酸吡格列酮

艾可拓盐酸吡格列酮第1页，共44页，2023年，2月20日，星期二内容胰岛素抵抗多囊卵巢综合征非酒精性脂肪肝2第2页，共44页，2023年，2月20日，星期二发现“胰岛素抵抗”的历史/view/63384.htm193119361950’多个研究组给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，一些患者血糖明显下降，而另一些则效果不明显WilhelmFalta在维也纳第一次提出胰岛素抵抗是2型糖尿病的潜在原因HaroldPercivalHimsworth爵士第一次明确证实了以上观点，认为基于“胰岛素敏感性”不同将糖尿病分为2型应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素水平较高的人对胰岛素不敏感1930’Yallow等提出胰岛素抵抗（insulinresistance）概念第3页，共44页，2023年，2月20日，星期二糖尿病后备军从哪里来?——胰岛素抵抗人群初访时胰岛素抵抗组6年后糖耐量恶化情况严重Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42)初访atbaselineIAI-4.85490.5151-4.16770.0958-3.66530.2819年龄（岁）43.348.1642.648.3340.959.30BMI（Kg/m2）25.293.1222.793.4423.152.56FPG(mmol/L)4.790.464.590.604.560.45PG1h(mmol/L)7.191.096.511.806.600.18PG2h(mmol/L)5.050.884.860.805.090.84FINS(IU/L)26.91.614.21.28.61.3INS1h(IU/L)111.21.575.61.777.81.8INS2h(IU/L)68.152.053.22.242.31.76年后after6-yearPG2h(mmol/L)7.562.666.111.206.341.62IGT14/41(34.15%)5/42(11.9%)4/42(9.52%)中华内分泌代谢杂志.2000,16(2):74-77.第4页，共44页，2023年，2月20日，星期二35030025020015010050血浆葡萄糖(mg/dL)餐后血糖空腹血糖PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnosis正常糖代谢受损糖尿病血糖失控、多种并发症胰岛素抵抗是T2DM发病核心机制5DavidM,etal.Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339糖尿病进程（年）250200150100500-10-15-5051015252030相关功能

(%)胰岛素抵抗胰岛素水平肠促胰素作用β细胞功能绝大多数T2DM患者伴胰岛素抵抗，IR贯穿T2DM自然病程始终第5页，共44页，2023年，2月20日，星期二T2DM患者面临IR引起的多重代谢紊乱困境/i-have-been-diagnosed-with-insulin-resistance-and-have-been-eating-appropriate-foods-and-am-still-extremely-di/胰岛素抵抗超重碳水化合物摄入过量缺少运动的生活方式遗传因素呼吸睡眠暂停多囊卵巢综合症血栓风险增加心肌病神经病变：尿频、头晕腹胀、烧心便秘、阳痿腹内脂肪增加高血糖高血压低HDL-C（好胆固醇）高甘油三酯肝炎及肝硬化动脉粥样硬化：引起心脏病发作、卒中和外周血管病变第6页，共44页，2023年，2月20日，星期二胰岛素抵抗携T2DM走向不良终点NigroJ,etal.EndocrineReviews27(3):242–259

遗传因素（敏感性或抵抗）环境因素--营养--肥胖--体力活动不足

“糖尿病前期”“心血管疾病前期”糖尿病发生并发症胰岛素抵抗IFG/IGT胰岛素抵抗持续高血糖并发症发病率死亡率胰岛素抵抗高胰岛素血症↓高密度脂蛋白胆固醇↑甘油三酯小而密低密度脂蛋白高血压动脉粥样硬化持续存在高血压动脉粥样硬化持续存在高血压动脉粥样硬化加重视网膜病变肾病神经病变

冠心病截肢失明肾衰第7页，共44页，2023年，2月20日，星期二TZDs：

通过减轻胰岛素抵抗保护胰岛β细胞功能TZDs

PPAR-γ

减轻CampbellIW,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice76(2007)163–176--

胰岛素抵抗--第8页，共44页，2023年，2月20日，星期二ACTNOW研究：

艾可拓®改善胰岛素抵抗，延缓IGT进展优于其它药物0-20-40-60-80-100-50%-62%-72%-31%ACTNOW7TRIPOD3

DREAM4二甲双胍曲格列酮1.NEnglJMed2002;346:393-403.2.Lancet2002;359:2072-2207;3.Diabetes2002;51:2796-2803;4.Lancet2006;368:1096-1105;5.XiangAH,etal.Diabetes2006;55(2):517-522.;

6.Lancet2010;376:103-111;7.NEnglJMed2011;364:1104-1115.艾可拓罗格列酮DPP1阿卡波糖STOP-NIDDM2-25%每年IGT人群发展为糖尿病事件发生率下降（%）

N=10731700mg/d2.8年N=714150-300mg/d3.3年N=114400mg/d30月N=26358mg/d3年-62%PIPOD5艾可拓N=8930-45mg/d3年N=30330-45mg/d2.4年CANOE6罗格列酮+二甲双胍-66%N=103Rosi4mg/dMet1000mg/d3.9年第9页，共44页，2023年，2月20日，星期二TZDvs.

二甲双胍：

吡格列酮较二甲双胍增敏更强效Pavo等人对比了吡格列酮与二甲双胍的疗效发现，两者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相当，但吡格列酮组患者表现出更好的胰岛素敏感性FPG：空腹血糖，FSI：空腹血清胰岛素，HOMA-S：胰岛素敏感指数PavoI

etal.JClinEndocrinolMetab2003;88:1637-45第10页，共44页，2023年，2月20日，星期二Diabetes57:24–31,2008吡格列酮较二甲双胍增敏更强效治疗前吡格列酮治疗后二甲双胍治疗后吡格列酮二甲双胍治疗前治疗后治疗前治疗后BMI(Kg/m2)32.3±1.533.8±1.731.7±1.332.0±1.3HA1c6.5±0.26.2±0.26.3±0.27.0±0.3*3025201510050-6060120180240300302520151005120-60060180240300治疗前后葡萄糖输注速率比较μmol/kg/minμmol/kg/min吡格列酮二甲双胍一项纳入31名T2DM患者的研究，随机分为吡格列酮组（n=16人，45mg/天）和二甲双胍组（n=15人，2000mg/天）治疗4个月

P<0.01*P<0.05治疗前vs.治疗后第11页，共44页，2023年，2月20日，星期二PCOS病例第12页，共44页，2023年，2月20日，星期二13第13页，共44页，2023年，2月20日，星期二病例资料女1986年生，27岁未婚单一病史门诊病人2013.1.29初诊体重48Kg，身高167cm，BMI18第14页，共44页，2023年，2月20日，星期二病情介绍多年前已确诊PCOS予达英35抗雄激素治疗来诊前曾用二甲双胍治疗，疗效不满意，后换用罗格列酮，效果理想来诊前已停药1年第15页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过行OGTT电解质，尿酸，肾功能无异常血脂：TC4.96，TG0.68，HDL1.22，LDL3.41162013.2.2空腹餐后1小时餐后2小时血糖4.99.345.31胰岛素91.430882105C肽0.6427.366.21第16页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过2013.2.7处方：吡格列酮15mgqd，阿托伐他汀10mgqd嘱1月后复诊，考虑吡格列酮加量17第17页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过2013.5.27复诊开单查血脂，糖化蛋白，C肽，血糖18第18页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过2013.7.1复诊取结果2013.6.22检查：HbA1c5.3%（Hb124g/L）,FBS4.94停药嘱3月后复诊19日期FInsFCPPins-2hPCP-2hTCTGHDLLDL2.291.40.64221056.214.960.681.223.416.2274.10.647278.52.024.051.851.422.35第19页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过2014.2.11复诊2014.1.18检查：HbA1c5.2%FBS5.1PBS-2h6.14FCP0.688PCP-2h5.11FIns67PIns-2h1060加用艾可拓7.5mgqd20第20页，共44页，2023年，2月20日，星期二诊疗经过2014.3.10复诊2013.3.8检查FCP0.504PCP2.9721第21页，共44页，2023年，2月20日，星期二第22页，共44页，2023年，2月20日，星期二第23页，共44页，2023年，2月20日，星期二2013年AACE指南提出的《糖尿病前期治疗方案》指出：

TZD可用于糖尿病前期人群AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(2).2013AACE糖尿病前期治疗方案IGF（5.6-6.9mmol/L）/IGT（7.8-11.1mmol/L）/代谢综合征（NCEP2001）其他心血管危险因素减肥治疗降糖治疗空腹血糖>5.6mmol/L/餐后2小时血糖>7.8mmol/L糖尿病正常血糖心血管危险因素治疗血脂紊乱高血压参照高血糖治疗路径进一步发展符合1个糖尿病前期的标准符合多个糖尿病前期的标准加强减肥低风险药物治疗二甲双胍A-GITZDGLP-1激动剂若血糖不正常，谨慎使用生活方式调节（包括医学辅助减肥）第24页，共44页，2023年，2月20日，星期二糖尿病并NAFLD病例第25页，共44页，2023年，2月20日，星期二病例1男性46岁2013.7.1初发2型糖尿病有脂肪肝病史，高胆固醇血症不嗜酒曾予甘精胰岛素，AGI，DPP等药物治疗体重65Kg，身高1.65m,BMI23.8第26页，共44页，2023年，2月20日，星期二治疗经过2013.10.9降糖方案为倍欣0.2mgtid+维格列汀50mgbid2014.2.26检查肝功能ALT65（15-40），AST33（8-40）,PBS-2h9.5mmol/L在原方案降糖基础上加用艾可拓30mgqd2014.3.5复查ALT30，AST21，PBS-2h8.9mmol/L第27页，共44页，2023年，2月20日，星期二病例2女性70岁糖尿病多年，并有脂肪肝、高尿酸血症、CKD-4及高胆固醇血症等疾病先后予门冬胰岛素、倍欣、瑞易宁等治疗第28页，共44页，2023年，2月20日，星期二2013.12.12检查ALT50，AST73，PBS-2h12.7mmol/L在原有倍欣0.2mgtid基础上加用艾可拓15mgqd2013.12.26复诊ALT46，AST33，PBS-2h9.4mmol/L第29页，共44页，2023年，2月20日，星期二第30页，共44页，2023年，2月20日，星期二胰岛素抵抗伴随FFA升高进而导致NAFLD缺乏体育锻炼饮食不合理的使用药物遗传变异生活方式脂肪细胞因子↑脂肪分解↑炎症激素:瘦素（+）抵抗素（+）脂联素（-）内脏脂肪增多

氧自由基脂质过氧化

肝线粒体功能障碍

肠道菌群内毒素内源性乙醇↑甘油三酯合成↑游离脂肪酸β氧化

↑氧化应激

↓抗氧化作用脂肪变性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纤维化肝癌胰岛素抵抗超重/肥胖骨骼肌KrawczykMetal.BestPractResClinGastroenterol.2010;24(5):695-708.第31页，共44页，2023年，2月20日，星期二NAFLD的自然转归非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）。中华肝脏病杂志，2010；18（3）：163-166FarrellGC,etal.Hepatology,

2006;43(2suppl1):S99-S112肝硬化动脉硬化性心血管疾病恶性肿瘤NAFLD患者主要死亡原因第32页，共44页，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病治疗

兼顾改善NAFLD的两全方案

第33页，共44页，2023年，2月20日，星期二权威推荐：中国NAFLD诊疗最新指南

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)根据临床需要，可采用药物治疗代谢危险因素及其合并症（I）。NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮）和他汀类等药物，以降低血压、防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化(III)。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）。中华肝脏病杂志，2010；18（3）：163-166第34页，共44页，2023年，2月20日，星期二增敏治疗NAFLD：二甲双胍吡格列酮2012AGANAFLD管理指南：

明确推荐吡格列酮用于NAFLD的治疗TheDiagnosisandManagementofNon-alcoholicFattyLiverDisease:PracticeGuidelinebytheAGA.GASTROENTEROLOGY2012;142:1592–1609第35页，共44页，2023年，2月20日，星期二2012AGANAFLD管理指南：

吡格列酮可以改善肝组织学，推荐用于NASHTheDiagnosisandManagementofNon-alcoholicFattyLiverDisease:PracticeGuidelinebytheAGA.GASTROENTEROLOGY2012;142:1592–1609虽然二甲双胍对NAFLD的改善有一定作用，但其不能改善肝组织学，对于NAFLD中的NASH不推荐使用二甲双胍注：AGA美国消化学会

基于研究证实吡格列酮可以改善肝组织学，指南推荐吡格列酮用于活检证实的NASH第36页，共44页，2023年，2月20日，星期二血浆AST(U/L)血浆ALT(U/L)周艾可拓显著改善肝功能指标吡格列酮安慰剂7565554535250-440812162024285045403530250-44081216202428**P=0.04吡格列酮vs.安慰剂

**P<0.01吡格列酮vs.安慰剂

*************周一项纳入55例活检证实NASH的T2DM/IGT患者，均予饮食改善(减少500卡/天)，随机分为两组：安慰剂组和吡格列酮

组（45mg/天）治疗24周（图中灰色阴影部分为干预治疗），并观察疗效至第28周

NEnglJMed2006;355:2297-307.******第37页，共44页，2023年，2月20日，星期二肝毒性问题Hepatotoxicityofthiazolidinedionesisunpredictableasfarastimeordoseisconcerned,andcannotbereproducedinanimalsReviewarticle:thetreatmentofnon-alcoholicsteatohepatitiswiththiazolidinediones.AlimentPharmacolTher2005;22:897–905.第38页，共44页，2023年，2月20日，星期二吡格列酮与膀胱癌事件最新研究结果39第39页，共44页，2023年，2月20日，星期二吡格列酮风险与获益的最新研究结果40PROactive延长期研究膀胱癌事件大血管事件第40页，共44页，2023年，2月20日，星期二PROactive6-年观察性随访

研究方法3599例患者(PROactive研究总入组患者数的74%)进入为期10年的非干预性观察研究。本次分析距患者接受治疗共9.5年（平均8.7年）6年时进行中期分析，比较原随机接受吡格列酮或安慰剂的两组患者间所有恶性肿瘤及膀胱癌的发生率。41ErdmannE,etal.Presentedat:72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation.Philadelphia,PA.June8-12,2012.Abstract928-P.ErdmannE,