糖尿病治疗药物概述

糖尿病治疗药物概述第1页，共68页，2023年，2月20日，星期二糖尿病治疗药物概述第2页，共68页，2023年，2月20日，星期二内容糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2第3页，共68页，2023年，2月20日，星期二二甲双胍激活AMPK：改善胰岛素抵抗BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-50.二甲双胍胰岛素信号的增强作用？胰岛素受体MAPK级联能量平衡的直接改变和/或间接改变二甲双胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白质的合成、生长和增殖能量储存和消耗基因的转录

↑

葡萄糖

摄取

糖原合成

脂质合成↑↓↑

糖异生↓胰岛素GLU/2015/SR02/V1ValiduntilFeb.2016第4页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第5页，共68页，2023年，2月20日，星期二一线用药和联合用药中的基础用药2010版《中国2型糖尿病防治指南》双胍类作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）种类二甲双胍苯乙双胍第6页，共68页，2023年，2月20日，星期二二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理包括：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗第7页，共68页，2023年，2月20日，星期二双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发生于老年人、缺氧、心肺/肝/肾功能不全的患者服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第8页，共68页，2023年，2月20日，星期二双胍类药物使用注意事项2010版《中国2型糖尿病防治指南》

禁忌症

-肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml·min-1）

-肝功能不全

-严重感染

-缺氧

-接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍第9页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第10页，共68页，2023年，2月20日，星期二磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+作用机理包括：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加体内胰岛素水平第11页，共68页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物的通用名及商品名格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）第12页，共68页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.第13页，共68页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物失效

原发性失效：

约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物

治疗时，血糖不能控制

继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.第14页，共68页，2023年，2月20日，星期二作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重中国2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲类作用特点第15页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第16页，共68页，2023年，2月20日，星期二格列奈类瑞格列奈（诺和龙®；孚来迪®）那格列奈（唐力®）第17页，共68页，2023年，2月20日，星期二格列奈类作用机制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处为：与β细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞第18页，共68页，2023年，2月20日，星期二格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（2010年)作用特点：吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加第19页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第20页，共68页，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖（拜糖苹®、卡博平®）伏格列波糖（倍欣®）米格列醇第21页，共68页，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿

抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖第22页，共68页，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-0.8%适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者单独使用不发生低血糖若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正不增加体重不良反应：胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻个别病例出现胆汁淤积性黄疸第23页，共68页，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及严重造血系统功能障碍第24页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第25页，共68页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类

罗格列酮（文迪雅®）吡格列酮（艾可拓®、艾汀®）第26页，共68页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活PPARγ增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性第27页，共68页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-152007-2010针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件结果：罗格列酮面临撤市

第28页，共68页，2023年，2月20日，星期二Actos(吡格列酮)事件及EMA建议基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加2011年6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含其药物安全性第29页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗第30页，共68页，2023年，2月20日，星期二释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖

葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1

和GIP肠促胰岛激素DPP-抑制剂第31页，共68页，2023年，2月20日，星期二基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物第32页，共68页，2023年，2月20日，星期二什么是GLP-1?一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)肠促胰素家族成员之一

肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg第33页，共68页，2023年，2月20日，星期二肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出胃:

帮助调节胃排空α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌促进饱胀感降低食欲GLP-1调节血糖的作用机制第34页，共68页，2023年，2月20日，星期二口服葡萄糖负荷（50g）

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52.健康志愿者(n=8)肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要第35页，共68页，2023年，2月20日，星期二T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受损Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–23

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–521)GLP-1分泌减少05101520060120180240

********p<0.052型糖尿病vs.健康人群时间

(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆

GLP-1

(pM)进餐口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖2)GLP-1效应减退血浆胰岛素

(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20**********080604020时间

(分)010260120180时间

(分)010260120180第36页，共68页，2023年，2月20日，星期二GLP-1受体激动剂Liraglutide利拉鲁肽（诺和力®）Exenatide艾塞那肽（百泌达®）第37页，共68页，2023年，2月20日，星期二利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94第38页，共68页，2023年，2月20日，星期二抗体滴度升高的患者的比例

利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人GLP-1高度同源97%

氨基酸序列与人同源

53%

氨基酸序列与人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽第39页，共68页，2023年，2月20日，星期二基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物第40页，共68页，2023年，2月20日，星期二新型降糖药物：DPP—IV抑制剂DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1无活性产物DPP—IV抑制剂目前常见：–捷诺维®（磷酸西格列汀）–佳维乐®（维格列汀)–安立泽®（沙格列汀）第41页，共68页，2023年，2月20日，星期二GLP-1受体激动剂vsDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂GLP-1水平药理水平的GLP-1不受内源性分泌的限制生理水平范围内的GLP-1水平升高受内源性分泌的限制对胰岛素及胰高糖素的效果­进食相关的胰岛素释放1¯胰高糖素释放1­进食相关的胰岛素释放1¯胰高糖素释放1胃肠道效应¯食物摄取1¯胃排空1没有明显的胃肠道效应1耐受性一过性胃肠道反应1低血糖发生率低2

低血糖发生率低1使用方法皮下注射口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40第42页，共68页，2023年，2月20日，星期二内容糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2第43页，共68页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的发现1921年——从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日第44页，共68页，2023年，2月20日，星期二糖尿病胰岛素治疗胰岛素的分类

胰岛素的临床应用第45页，共68页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素第46页，共68页，2023年，2月20日，星期二目前市场上的胰岛素公司胰岛素种类诺和诺德公司人胰岛素诺和灵®R、N、30R、50R胰岛素类似物诺和锐®、诺和锐®

30诺和平®礼来公司人胰岛素优泌林®

R、N、70/30胰岛素类似物优泌乐®、优泌乐®25/75、优泌乐®50通化东宝人胰岛素甘舒霖®R、N、30R赛诺菲-安万特胰岛素类似物来得时®甘李公司胰岛素类似物长秀霖®、速秀霖®拜尔-安徽生科人胰岛素（生物仿制品)重和林R、N、M70/30第47页，共68页，2023年，2月20日，星期二胰岛素分类按物种分类动物胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类速效胰岛素类似物短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）第48页，共68页，2023年，2月20日，星期二按作用特点分类速效胰岛素类似物如：诺和锐®、优泌乐®短效人胰岛素如：诺和灵®R、优泌林®R长效胰岛素类似物如：诺和平®、来得时®中效人胰岛素如：诺和灵®N、优泌林®N预混胰岛素类似物如：诺和锐®30、优泌乐®25预混人胰岛素如：诺和灵®30R、诺和灵®50R

优泌林®70/30餐时胰岛素基础胰岛素预混胰岛素第49页，共68页，2023年，2月20日，星期二胰岛素发展史上的两次飞跃动物胰岛素因免疫原性导致胰岛素抗体产生，注射局部硬结，“胰岛素过敏反应”和胰岛素介导的皮肤反应等副作用人胰岛素解决免疫原性问题，但需提前给药，作用高峰延迟，不能完全模拟生理性胰岛素分泌胰岛素类似物解决模拟生理胰岛素分泌模式的问题第50页，共68页，2023年，2月20日，星期二不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS第51页，共68页，2023年，2月20日，星期二动物胰岛素的副作用

免疫反应胰岛素耐药血糖不稳定注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿（水钠潴留）第52页，共68页，2023年，2月20日，星期二人胰岛素动物胰岛素

解决免疫原性问题人胰岛素：胰岛素治疗史上的第一次飞跃第53页，共68页，2023年，2月20日，星期二诺和灵®系列诺和灵®R诺和灵®N诺和灵®30R诺和灵®50R第54页，共68页，2023年，2月20日，星期二人胰岛素制剂的不足作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）第55页，共68页，2023年，2月20日，星期二中效人胰岛素的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖第56页，共68页，2023年，2月20日，星期二预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖第57页，共68页，2023年，2月20日，星期二生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂第58页，共68页，2023年，2月20日，星期二人胰岛素胰岛素类似物

解决模拟生理的问题胰岛素类似物：胰岛素治疗史上的第二次飞跃第59页，共68页，2023年，2月20日，星期二临床常见胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物诺和锐®（门冬胰岛素）优泌乐®（赖脯胰岛素）长效胰岛素类似物诺和平®（地特胰岛素）来得时®（甘精胰岛素）预混胰岛素类似物诺和锐®30,诺和锐®50优泌乐®25/75,优泌乐®50/50第60页，共68页，2023年，2月20日，星期二诺和诺德胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐®）门冬胰岛素30（诺和锐®30）地特胰岛素（诺和平®）第61页，共68页，2023年，2月20日，星期二ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLe