糖尿病的治疗药物

糖尿病的治疗药物第1页，共84页，2023年，2月20日，星期二内容

糖尿病简介胰岛素口服降糖药新型降糖药2型糖尿病药物治疗的新进展第2页，共84页，2023年，2月20日，星期二认识糖尿病定义：糖尿病（DM）是一组由遗传和环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，长期可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。第3页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查（18岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准李立明,等.中华流行病学杂志,2005,26:478-484.我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%第4页，共84页，2023年，2月20日，星期二2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101第5页，共84页，2023年，2月20日，星期二中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病第6页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的分型（WHO，1999）1型糖尿病：胰岛素绝对不足免疫介导性特发性2型糖尿病：胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足特殊类型糖尿病（继发性糖尿病）妊娠糖尿病第7页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的诊断标准IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/lIFG：空腹血糖受损（impairedfastingglucose）IGT：糖耐量减低（ImpairedGlucoseTolerance）第8页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的危害代谢紊乱症候群三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等急性并发症：糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症：糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变糖尿病神经病变糖尿病足第9页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的治疗糖尿病的饮食治疗糖尿病的运动治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的自我监测糖尿病的宣传教育第10页，共84页，2023年，2月20日，星期二降糖药分类胰岛素促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖药GLP-1类似物: 利拉鲁肽DDP-4抑制剂: 西他列汀、沙格列汀第11页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素—生理第12页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素生理作用①促进糖元的合成②加速糖的氧化分解③促进糖转化为脂肪④抑制糖的异生增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降。第13页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素治疗—适应症1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病第14页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素--分类来源分:

动物胰岛素人胰岛素作用时间分:超短效胰岛素短效胰岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素预混胰岛素第15页，共84页，2023年，2月20日，星期二正常胰岛素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1小时出现胰岛素尖锐峰值；每餐剂量占全天总量的10%～20%第16页，共84页，2023年，2月20日，星期二符合生理的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.第17页，共84页，2023年，2月20日，星期二各种胰岛素的药物动力学第18页，共84页，2023年，2月20日，星期二超短效胰岛素

Aspart诺和锐；Lispro优泌乐起效时间15-20min作用高峰0.5-1.5h持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药第19页，共84页，2023年，2月20日，星期二第20页，共84页，2023年，2月20日，星期二第21页，共84页，2023年，2月20日，星期二第22页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素——给药方法普通注射器胰岛素笔喷射式注射器吸入胰岛素胰岛素泵第23页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素——使用原则1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5.可与口服降糖药合用第24页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素——不良反应1)低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全)2)注射部位皮下脂肪增生、硬结3)过敏反应(极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克4)胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠5)胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。6)Somogyi现象（低血糖后高血糖）：睡前尿糖(-)→晨起尿糖(++++)处理：减少胰岛素用量7)黎明现象：睡前尿糖(-)→晨起(++++)处理：增加胰岛素用量或睡前加长效第25页，共84页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类双胍类

糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂第26页，共84页，2023年，2月20日，星期二促泌剂使用条件适用于大部分Ⅱ型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的β细胞功能。禁用于Ⅰ型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全影响药物动力学者。第27页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈第28页，共84页，2023年，2月20日，星期二通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖促泌剂作用机制—诱导胰岛素分泌①磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道②细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化③开放钙离子通道，细胞内钙离子增加④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素第29页，共84页，2023年，2月20日，星期二磺脲类降糖药第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲（优降糖）作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。

格列吡嗪作用强度仅次于优降糖，有利于纠正脂质代谢紊乱

格列齐特降糖作用较温和，改善异常血液流变学

格列喹酮剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲同时能改善胰岛素抵抗第30页，共84页，2023年，2月20日，星期二促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈BT第31页，共84页，2023年，2月20日，星期二磺脲类使用注意事项磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生潜在心血管风险：

UGDP（大学组糖尿病计划）前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量第32页，共84页，2023年，2月20日，星期二非磺脲类促泌剂瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物第33页，共84页，2023年，2月20日，星期二瑞格列奈(诺和龙)药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400起效时间为15min

达峰时间为1h

半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢第34页，共84页，2023年，2月20日，星期二促泌剂不良反应低血糖是严重不良反应体重增加常见胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐血液系统：多为磺脲类药物，表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少第35页，共84页，2023年，2月20日，星期二双胍类—二甲双胍直接作用于糖代谢过程，不经胰岛β细胞起作用促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖抑制肠道吸收葡萄糖抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生增加靶细胞对胰岛素的敏感性第36页，共84页，2023年，2月20日，星期二第37页，共84页，2023年，2月20日，星期二二甲双胍—作用效果主要降低空腹高血糖为主改善脂质代谢不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单用不易引起低血糖临床应用:肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物第38页，共84页，2023年，2月20日，星期二双胍类：二甲双胍►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：

肾功能损害

►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重不增加对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS，英国前瞻性糖尿病研究)第39页，共84页，2023年，2月20日，星期二肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第40页，共84页，2023年，2月20日，星期二胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD)罗格列酮吡格列酮第41页，共84页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类：生物效应加速脂肪细胞分化增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少不增加或轻微增加胰岛素分泌第42页，共84页，2023年，2月20日，星期二PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关第43页，共84页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类—作用特点通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPARγ），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖第44页，共84页，2023年，2月20日，星期二TZD应用注意事项常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件风险肝、肾功能不全者禁用第45页，共84页，2023年，2月20日，星期二可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用心衰及其他心血管疾病慎用水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转第46页，共84页，2023年，2月20日，星期二糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖第47页，共84页，2023年，2月20日，星期二a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖时间时间血糖饭后急骤的血糖升高第48页，共84页，2023年，2月20日，星期二a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低

渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间第49页，共84页，2023年，2月20日，星期二双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第50页，共84页，2023年，2月20日，星期二阿卡波糖作用特点不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收可以单独使用，也可以联合其他药物使用不增加体重良好的安全性、耐受性，禁忌症少

——无低血糖发生——胃肠道症状随治疗的持续而消失第51页，共84页，2023年，2月20日，星期二阿卡波糖注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖第52页，共84页，2023年，2月20日，星期二各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD双胍类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂第53页，共84页，2023年，2月20日，星期二新型降糖药GLP-1类似物：艾塞那肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂：西他列汀沙格列汀GLP-1=胰高糖素样肽1GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽第54页，共84页，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）第55页，共84页，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少第56页，共84页，2023年，2月20日，星期二“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗药物Incretin肠促胰岛激素第57页，共84页，2023年，2月20日，星期二肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第58页，共84页，2023年，2月20日，星期二肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第59页，共84页，2023年，2月20日，星期二GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取第60页，共84页，2023年，2月20日，星期二GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30第61页，共84页，2023年，2月20日，星期二Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性Ca2+

通道KIRVm胰腺ß细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1第62页，共84页，2023年，2月20日，星期二Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱第63页，共84页，2023年，2月20日，星期二GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能第64页，共84页，2023年，2月20日，星期二肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟第65页，共84页，2023年，2月20日，星期二DPP-4酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感

ß细胞的保护/再生/恢复第66页，共84页，2023年，2月20日，星期二1.1%基于肠促胰岛激素的治疗

对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病

对照H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

对照使用西格列汀

处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）动物实验研究结果显示使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704第67页，共84页，2023年，2月20日，星期二GLP-1类似物—利拉鲁肽2010年1月，FDA获批GLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次低血糖风险小轻到中度的体重减轻，一般为1~3Kg第68页，共84页，2023年，2月20日，星期二利拉鲁肽—安全性持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常长期持续使用利拉鲁肽安全性未知第69页，共84页，2023年，2月20日，星期二DPP-4抑制剂—西他列汀2006年10月FDA批准上市西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量口服制剂、每日一次、给药方便几乎不发生低血糖不会引起体重增加第70页，共84页，2023年，2月20日，星期二DPP-4抑制剂—安全性一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为8．0％)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100mg组、200mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率＜2％。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。第71页，共84页，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病干预策略新观念——“早期”“强化”治疗第72页，共84页，2023年，2月20日，星期二诊断

生活方式干预+二甲双胍HbA1c≥7+基础胰岛素+磺脲类+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰岛素强化+TZDs+基础胰岛素+磺脲类HbA1c≥7HbA1c≥7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍欧洲2型糖尿病治疗指南第四步第73页，共84页，2023年，2月20日，星期二